[发明专利]一种4-取代哌啶衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-取代哌啶衍生物的合成方法。

背景技术

4-取代的哌啶衍生物存在于众多药物分子的骨架结构中，如哌啶类镇痛药哌替啶、匹米诺定或阿尼利定，又如具有减小食欲及治疗勃起功能障碍作用的MC4R受体拮抗剂MB243(Palucki B L，Park M K，Nargund R P，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，171-175)等，研究如何高效合成4-取代哌啶衍生物具有重要的应用价值。

Rinderknecht等(Bergel F，Morrison A L，Rinderknecht H.J. Chem.Soc.1944，265-267.)以氯乙醇为原料首先经4步反应合成了中间体α，α-二(2-氯乙基)苯乙腈，此中间体可与伯胺发生环合反应合成哌啶衍生物。此路线存在反应步骤长，反应底物范围受限等缺点。

Reeves等(Thompson D，Reeves P C.J. Heterocycl.Chem.1983，20(3)：771-772.)采用相转移催化技术，使用氮取代-二(2-氯乙基)胺与苯乙腈环合的方法构建哌啶环，成功合成了系列哌啶衍生物。该方法中所用原料氮取代-二(2-氯乙基)胺为氮芥类化合物，毒性大且须经多步反应制备。

为解决以上问题，Ban等人(Asano S，Ban H.Heterocycles.2008，75(1)：183-188.)设计了一条新的合成路线，反应式如下：

在其合成路线中，首先以氯乙醇9为原料经3步反应合成α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12。以α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12为中间体，Ban首先尝试将其与甲磺酰氯反应，转化为甲磺酸酯13，然后此甲磺酸酯13再与伯胺反应合成4-取代哌啶衍生物15，但报道称此方法收率很低(3～28％)；后将取代基甲基磺酸酯(-OMs)改为离去性更强的三氟甲基磺酸酯(-OTf)，即将α，α-二(2-羟乙基)苯乙腈12与三氟甲基磺酸酐反应，转化为三氟甲基磺酸酯14，此三氟甲基磺酸酯14再与伯胺反应合成4-取代哌啶衍生物15，通过对反应条件的筛选与优化，得到了较好的产率(70～80％)。此方法存在中间体稳定性差以及所用磺酰化试剂一三氟甲基磺酸酐价格昂贵等缺点。

以上方法均存在一定的缺点，因此探索出一条高效合成4-取代哌啶衍生物的合成方法具有重要的应用价值。

发明内容

本发明要解决的技术问题是如何通过改变合成方法，缩短反应步骤和提高反应产率，高效合成4-取代哌啶衍生物。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种4-取代哌啶衍生物的合成方法，其特征在于：4-取代哌啶衍生物的合成方法为如下三种：

方法一4步法合成4-取代哌啶衍生物

反应式如下：

其中A为氢、氰基、硝基、亚硝基、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、COR¹或COOR¹，其中R¹为烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基：

R²为烷基、环烷基、氟代烷基、芳基、单取代或多取代芳基；

R³为氢、烷基、取代烷基、芳基、单取代或多取代芳基、烯基、取代烯基、炔基或取代炔基；

X为氟、氯、溴、碘或氰基；

碱I为烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子，炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱I的pKa大于25；

碱II为仲醇烷氧负离子、叔醇烷氧负离子、烷基负离子、烯基负离子、烯丙基负离子、炔基负离子、苯基负离子、苄基负离子、氨基负离子、伯胺基负离子、仲胺基负离子或氢负离子，碱II的pKa大于16；

碱III为叔胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钙；