[发明专利]CETP抑制剂的药物组合物

摘要

本申请公开具有改善的口服生物利用度的包含一类CETP抑制剂的药物组合物。本申请还公开包含一类CETP抑制剂和至少一种溶解度改善材料以及任选存在的一种或多种湿润剂的组合物。

主权项

药物组合物，其包含：a)式(I)或(Ia')或(II)或(III)的胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，b)至少一种溶解度改善材料，c)任选存在的一种或多种湿润剂，以及d)至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述式(I)的CETP抑制剂为：或其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中：A为下式的取代的或未取代的喹啉基：其中R^a在每次出现时独立地选自：1)卤素、羟基或氰基；2)烷基或烷氧基，其中任一个具有至多12个碳原子；或者3)CO₂R⁶；并且p为0‑3的整数，包括端值；R¹和R²独立地选自：1)卤素；2)取代的或未取代的烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、杂环基、杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；3)CO₂R⁶、COR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷或CONR⁶R⁷；或者4)(CHR^x)_nR⁵或(CH₂)_nR^dCO₂R^e，其中n在每次出现时为1、2或3；R^x在每次出现时独立地选自烷基或烷氧基，其中任一个具有至多12个碳原子，或者氢；R^d在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；并且R^e在每次出现时独立地选自烷基或环烷基，其中任一个具有至多12个碳原子，或者氢；或者R¹和R²连同它们所连接的双基Z一起形成取代的或未取代的单环或双环基团，其包含至多12个碳原子，并且除了Z之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；R³选自：1)氢或氰基；2)具有至多12个碳原子的取代的烷基；3)取代的或未取代的芳基，或者取代的或未取代的5‑、6‑或7‑元杂环基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；或者4)CO₂R⁶、COR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、CONR⁶R⁷、C(S)NR⁶R⁷、C(S)NC(O)OR⁸或C(S)SR⁸；或者5)选自下列的取代的或未取代的基团：4,5‑二氢噁唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、噻唑基或噁唑基；其中任意任选的取代基独立地选自：a)烷基或卤代烷基，其中任一个具有至多12个碳原子；或者b)CO₂R⁹，其中R⁹为具有至多12个碳原子的烷基；其中当R³为芳基、杂环基或杂芳基时，R³任选地被至多三个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、氰基、具有至多12个碳原子的烷氧基，或者R¹¹；R⁴在每次出现时独立地选自：1)卤素、氰基或羟基；2)烷基、环烷基、环烷氧基、烷氧基、卤代烷基或卤代烷氧基，其中任一个具有至多12个碳原子；3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、芳基氧基、杂芳基或杂芳基氧基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S或NR¹⁰；或者4)CO₂R⁶、COR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷、CONR⁶R⁷或(CH₂)_qNR⁶R⁷，其中q为0‑5的整数，包括端值；m为0‑3的整数，包括端值；或者R⁴_m是稠合环状基团，其包含3‑5个额外的环碳原子，包括端值，并且任选地包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；R⁵在每次出现时独立地选自：1)烷氧基、卤代烷氧基或环烷基，其中任一个具有至多12个碳原子；2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；3)羟基、NR⁶R⁷、CO₂R⁶、COR⁸或SO₂R⁸；或者4)取代的或未取代的杂环烷基，其包含3‑7个环碳原子，以及1‑3个独立地选自下列的杂原子或杂基团，包括端值：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；R⁶和R⁷在每次出现时独立地选自：1)氢；2)烷基、环烷基或卤代烷基，其中任一个具有至多12个碳原子；或者3)取代的或未取代的芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；或者R⁶和R⁷连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团，其具有3‑7个环碳原子，并且除了R⁶和R⁷结合的氮原子之外任选地包含1、2或3个独立地选自下列的杂原子：O、N、S或NR¹⁰；R⁸在每次出现时独立地选自：1)烷基、环烷基或卤代烷基，其中任一个具有至多12个碳原子；或者2)取代的或未取代的芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基或杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；R¹⁰在每次出现时独立地选自：1)氢；或者2)烷基、环烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基，其中任一个具有至多12个碳原子；Z为N或CH；或者ZR¹基团为S、CO或SO₂；或者ZR¹R²基团为‑C≡CR²；R¹¹独立地选自：1)烷基、卤代烷基、环烷基或烷氧基羰基，其中任一个具有至多12个碳原子；2)取代的或未取代的杂芳基或杂环基，其中任一个具有至多12个碳原子，包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO，其中任意取代的杂芳基或杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代：具有至多12个碳原子的烷基或羟基；或者3)‑CO‑Z²‑R¹³、‑CO‑R¹²、‑CO‑Z²‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑NR¹⁵R¹⁶、‑Z²‑CO‑(CH₂)_r‑Z²‑R¹³、‑Z²‑CO‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑R¹⁴、‑O‑R¹²‑(CH₂)_r‑R¹³、‑O‑R¹⁴‑CO‑O‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑R¹²、‑O‑(CH₂)_r‑NR'R”、‑O‑(CH₂)_r‑CO₂‑(CH₂)_r‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑SR⁸、‑O‑(CH₂)_r‑CO₂‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑CONR'R”、‑O‑(CH₂)_r‑CONH‑(CH₂)_r‑OR¹³、‑O‑(CH₂)_r‑SO₂R⁸、‑O‑(CH₂)_r‑R¹³、‑O‑(CH₂)_r‑OR¹³、‑O‑(CH₂)_r‑O‑(CH₂)_r‑OR¹³、‑S‑(CH₂)_r‑CONR'R”、‑SO₂‑(CH₂)_r‑OR¹³、‑SO₂‑(CH₂)_r‑CONR'R”、‑(CH₂)_r‑O‑CO‑R⁸、‑(CH₂)_r‑R¹²、‑(CH₂)_r‑R¹³、‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑(CH₂)_r‑Z²‑R¹³或‑亚烯基‑CO₂‑(CH₂)_r‑R¹³；r在每次出现时独立地为1、2或3；R¹²在每次出现时独立地选自取代的或未取代的杂环基，其具有至多12个碳原子，包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO，其中任意取代的杂环基被至多三个独立地选自下列的取代基取代：酰基、烷基或烷氧基羰基，其中任一个具有至多12个碳原子，或者‑COOH；R¹³在每次出现时独立地选自：1)氢；或者2)环烷基、芳基、卤代烷基、杂环基或任选地被至少一个羟基取代的烷基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；R¹⁴在每次出现时独立地选自：杂环基、环烷基或芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；Z²在每次出现时独立地选自NR¹⁰或O；R'和R”在每次出现时独立地选自氢或者具有至多12个碳原子的烷基；并且R¹⁵和R¹⁶在每次出现时独立地选自：1)氢；2)具有至多12个碳原子的烷基；或者3)‑(CH₂)_r‑O‑R¹³、‑(CH₂)_r‑R¹⁴、‑COR¹³、‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑CO₂R¹³、‑CO₂‑(CH₂)_r‑R¹³、‑CO₂‑(CH₂)_r‑R¹²、‑CO₂‑(CH₂)_r‑CO‑Z²‑R¹³、‑CO₂‑(CH₂)_r‑OR¹³、‑CO‑(CH₂)_r‑O‑(CH₂)_r‑O‑(CH₂)_r‑R¹³、‑CO‑(CH₂)_r‑O(CH₂)_r‑OR¹³或‑CO‑NH‑(CH₂)_r‑OR¹³；或者R¹⁵和R¹⁶连同它们所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的环状基团，其包含至多12个碳原子，任选地包含至少一个独立地选自下列的额外的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；其中任意取代的环状基团被至多三个独立地选自下列的取代基取代：1)羟基；2)烷基或杂芳基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂芳基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S或NR¹⁰；或者3)COOR¹³、‑Z²‑(CH₂)_r‑R¹³、‑COR¹³、‑CO₂‑(CH₂)_r‑R¹³、‑CO(CH₂)_r‑O‑R¹³、‑(CH₂)_r‑CO₂‑R¹³、‑SO₂R⁸、‑SO₂NR'R”或‑NR'R”；其中‑(CH₂)_r‑连接基在任一次出现时任选地被至少一个独立地选自下列的基团取代：羟基、氨基或具有至多3个碳原子的烷基；当R¹和R²不形成单环或双环基团时，R¹和R²任选地被1个或2个取代基取代，并且当被取代时，所述取代基独立地选自：1)烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂芳基或杂环基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S、NR¹⁰、SO₂或CO；或者2)卤素、氰基或羟基；当R¹和R²连同它们所连接的双基Z一起形成单环或双环基团时，所述环状基团任选地被至少一个独立地选自下列的取代基取代：1)卤素、氰基或羟基；2)烷基、卤代烷基、环烷基、烷氧基、环烷基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、杂芳基或杂芳基氧基，其中任一个具有至多12个碳原子，其中任意杂芳基或杂芳基氧基包含至少一个独立地选自下列的杂原子或杂基团：O、N、S或NR¹⁰；或者3)CO₂R⁶、COR⁸、SO₂R⁸、SO₂NR⁶R⁷或CONR⁶R⁷；R⁴、R⁶、R⁷和R⁸任选地被至少一个取代基取代，并且当被取代时，所述取代基独立地选自：1)卤素、羟基、氰基或NR⁶R⁷；或者2)烷基或烷氧基，其中任一个具有至多12个碳原子；并且R⁵任选地被至少一个取代基取代，并且当被取代时，所述取代基独立地选自：1)卤素、羟基、氰基或NR₆R₇；或者2)具有至多12个碳原子的烷基；并且其中所述式(II)的CETP抑制剂为：或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，R表示R¹和R²独立地选自氢、酰基、卤代烷基、‑(CHR^e)_qR³、选自烷基或环烷基的任选地取代的基团，其中任选的取代基在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；R³为选自下列的基团：烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中R³任选地被选自下列的基团取代：卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；R^a在每次出现时独立地选自卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基或烷氧基；R^b在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；R^c独立地选自氢、氰基、卤素、‑C(＝O)‑R^f、‑CONR^gR^h、‑C(＝O)‑CH≡CH‑NRⁱR^j、选自下列的任选地取代的基团：环烷基、芳基、杂芳基或杂环基环，其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；R^d为氢或烷基；R^e在每次出现时独立地选自氢、烷基或烷氧基；R^f为氢或烷基；R^g和R^h独立地表示氢或烷基；Rⁱ和R^j独立地表示氢或烷基；m为0、1或2；n为0、1、2或3；p为1或2；并且q为0、1、2、3、4或5；并且其中所述式(III)的CETP抑制剂为：或其立体异构体或其药学上可接受的盐；其中，R表示氢或X表示–CH或–N；R¹和R²相互独立地选自氢、酰基、烷基或‑(CH₂)_p‑环烷基；R^a和R^aa相互独立地选自氢或烷基；R^b在每次出现时独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基或卤代烷氧基；R^c在每次出现时独立地选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷氧基、‑COOR^d、‑C(＝O)‑R^e、‑CONR^gR^h、‑C(＝O)‑CH＝CH‑NRⁱR^j、‑NHCOR^t、选自下列的任选地取代的基团：环烷基、芳基、杂芳基或杂环，其中所述任选的取代基在每次出现时独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基或卤代烷氧基；R^d、R^e、R^g、R^h、Rⁱ和R^j在每次出现时相互独立地表示氢或烷基；R^t选自氢、烷基或环烷基；n为0、1、2或3；p为0、1或2；并且q为1或2。