[发明专利]脑啡肽酶抑制剂

摘要

在一个方面中，本发明涉及具有式(I)的化合物其中X、Ra、Rb、R2和R7如本说明书中所定义，或其医药学上可接受的盐。这些化合物为具有脑啡肽酶抑制活性的化合物的前药。在另一方面中，本发明涉及包含这些化合物的医药组合物；使用这些化合物的方法；和用于制备这些化合物的方法和中间物。

主权项

一种式I化合物，其中：(i)X为且(a)Ra和Rb为H；R2为H；且R7是选自‑CH2CF2CH3、‑CH2CF2CF3、‑(CH2)5CH3、‑(CH2)6CH3和或R2为‑C1‑6烷基或‑C(O)‑C1‑6烷基，且R7为H；或(b)Ra是选自‑CH3、‑OCH3和Cl，且Rb为H；或Ra是选自H、‑CH3、Cl和F，且Rb为Cl；或Ra为H，且Rb是选自‑CH3和‑CN；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(c)Ra为H，且Rb为F；或Ra为F，且Rb为H；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；且R7是选自‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(ii)X为且(a)Ra为Cl，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；R4是选自‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3和‑C1‑4烷基；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(b)Ra为F，且Rb为H；R2为H；R4为‑OH；且R7是选自‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(iii)X为且(a)Ra为Cl，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(b)Ra为F，且Rb为H；R2为H；且R7是选自‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(iv)X为(a)Ra和Rb为H；R2是选自‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；R3是选自‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3和‑C1‑4烷基；且R7为H；或(b)Ra是选自Cl和F，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；R3是选自‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3和‑C1‑4烷基；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(v)X为Ra是选自Cl和F，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；R3是选自‑OH、‑OCH3、‑OCH2CH3和‑C1‑4烷基；R4是选自H、‑C1‑6烷基和苯基；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(vi)X为Ra是选自Cl和F，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；R4是选自H、‑C1‑6烷基和苯基；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(vii)X为Ra是选自Cl和F，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和(viii)X为Ra是选自Cl和F，且Rb为H；或Ra为H，且Rb是选自Cl、F、‑CH3和‑CN；或Ra为F，且Rb为Cl；R2是选自H、‑C1‑6烷基、‑(CH2)2‑3ORe和‑(CH2)2‑3NReRe；且R7是选自H、‑C1‑6烷基、‑[(CH2)2O]1‑3CH3、‑CHRcOC(O)‑C1‑4烷基、‑CH2OC(O)CHRd‑NH2、‑CH2OC(O)CHRd‑NHC(O)O‑C1‑6烷基、‑CHRcOC(O)O‑C2‑4烷基、‑CHRcOC(O)O‑环己基、‑CH2CH(NH2)C(O)OCH3、‑C2‑4亚烷基‑N(CH3)2、‑C0‑6亚烷基吗啉基和其中各Rc独立地为H或‑C1‑3烷基；各Rd独立地为H、‑CH3、‑CH(CH3)2、苯基或苯甲基；且各Re独立地为H或‑CH3；或其医药学上可接受的盐。