[发明专利]化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDH1突变体抑制剂的用途

摘要

提供了具有化学式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、V、R2、R3以及m如在说明书中所定义。还提供了它们的药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDHl突变体抑制剂的用途。

主权项

一种具有结构式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中：X是CR4；Y是‑N(R5)‑或‑CH(R5)‑；Z是‑O‑、‑S‑、‑C(R)2‑或N(R7)；W是C(R1)(R1)或N(R7)；其条件是Z和W两者不同时为N(R7)；V是N或C(R)；每个R独立地选自氢、甲基以及CF3；每个R1独立地选自氢、C1‑C12烷氧基、以及可任选地被OH或SH取代的C1‑C12烷基；或两个R1与它们所结合的碳原子一起形成一个3‑7元环烷基、或4‑7元饱和杂环基环，其中所述环烷基或杂环基可任选地被甲基、卤素或CF3取代；R2选自苯基、3‑7元环烷基、C2‑C4烷基、以及CF3，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基、CF3或氟的单个取代基取代；每个R3独立地选自‑(C1‑C4亚烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C1‑C4氟代烷基、‑C(O)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑苯基、‑杂芳基、C3‑C7环烷基、‑CH2‑N(C1‑C4烷基)2、C(O)‑N‑(C1‑C4烷基)2、‑C(O)‑NH‑(C1‑C4烷基)、可任选地被卤素以及‑OH取代的‑C1‑C4烷基，或两个R3一起形成一个3‑8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被1至2个甲基取代；R4选自氢、‑CN、卤素、C1‑C4烷氧基、‑CH2NH(C1‑C4烷基)、C2‑C4烯基、C2‑C4炔基、‑(C1‑C4烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、C1‑C4氟代烷基、C(O)‑N‑(C1‑C4烷基)2、‑C(O)‑NH‑(C1‑C4烷基)、‑S(O)2‑(C1‑C4烷基)、以及5元杂芳基；R5选自：C1‑C4烷基、‑C(O)‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑Q、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑N(R6)‑(C0‑C2亚烷基)‑Q、‑C(O)‑O‑(C0‑C2亚烷基)‑Q、‑C(O)‑(C1‑C2亚烷基)‑O‑(C0‑C2亚烷基)‑Q、‑C(O)‑C(O)‑Q、‑S(O)2‑Q、‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑O‑C(O)‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑C(O)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑N(R6)‑(C1‑C4亚烷基)‑O‑C(O)‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑N(R6)‑(C1‑C4亚烷基)‑C(O)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑N(R6)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑C(O)N(R6)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑C(O)‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑N(R6)C(O)O‑(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)N(R6)‑(C2‑C6炔基)、‑C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑N(R6)‑(C2‑C6烯基)、C(O)‑(C0‑C2亚烷基)‑N(R6)‑(C0‑C2亚烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C1‑C2亚烷基)‑C(O)C(O)N(R)(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑O‑(C1‑C4亚烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑(C0‑C4亚烷基)‑O‑C(O)‑(C1‑C4烷基)、‑(C0‑C4亚烷基)‑C(O)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑(C0‑C4亚烷基)‑O‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C1‑C2亚烷基)‑S(O)0‑2‑(C1‑C4烷基)、‑S(O)2‑(C1‑C4烷基)、‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑C(O)C(O)N(R6)(C1‑C6烷基)、‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑N(R6)S(O)2‑(C1‑C6烷基)、以及‑C(O)‑(C1‑C4亚烷基)‑N(R6)S(O)2Q，其中：R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代；R5中存在的任何末端甲基部分可任选地被‑CH2OH、CF3、‑CH2F、‑CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、‑OH或CO2H替代；每个R6独立地选自氢和甲基；Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代：可任选地被‑OH取代的C1‑C4烷基，C1‑C4烷氧基，‑(C1‑C4亚烷基)‑OC(O)O‑(C1‑C4烷基)，‑C(O)O‑(C1‑C4烷基)，‑CN，氟，氯，以及溴；每个R7独立地是‑G‑L‑M；G是一个键或二价的C1‑C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被‑NR8‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝NR8)‑、‑N＝N‑、或‑C(＝N2)‑替代；L是一个共价键或二价的C1‑8饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、‑NR8‑、‑N(R8)C(O)‑、‑C(O)N(R8)‑、‑N(R8)SO2‑、SO2N(R8)‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑OC(O)‑、‑C(O)O‑、‑S‑、‑SO‑、‑SO2‑、‑C(＝S)‑、‑C(＝NR8)‑、‑N＝N‑、或‑C(＝N2)‑替代；M是E或3‑10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0‑3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1‑4个独立地选自以下项的基团取代：‑D‑E、氧、NO2、卤素、CN、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、或C2‑C6炔基；D是一个共价键或二价的C1‑C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被‑NR8‑、‑S‑、‑O‑、‑C(O)‑、‑SO‑、或‑SO2‑替代；E是氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、或C2‑C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代；每个R8独立地是氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基，或选自以下项的可任选经取代的基团：苯基，具有1‑2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4‑7元杂环基，或具有1‑4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5‑6元单环的杂芳环；并且m是0、1、2或3；其条件是：当X是‑C(CN)‑，Y是‑N(R5)‑，m是0，R2是苯基或C2‑C4烷基，并且Z是‑O‑或‑S‑时，那么每个R1不同时是甲基；并且当X是‑C(CN)‑，Y是‑N(R5)‑，m是0，R2是苯基或C2‑C4烷基，Z是‑CH2‑，并且W是C(R1)(R1)时，那么每个R1不同时是氢；以及其中“芳基”是指完全芳香族的苯基、萘基或蒽基；“杂芳基”是指全芳香族5‑8元单环或8‑12元双环的环系统，如果是单环具有1‑3个杂原子，如果是双环具有1‑6个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式；““碳环基”是指非芳香族的C3‑C12单环、双环或三环的烃环系统；以及“杂环基”是指非芳香族的3‑10元单环，8‑12元双环的环系统，如果是单环具有1‑3个杂原子，如果是双环具有1‑6个杂原子，所述杂原子选自O、N、S或其氧化形式。