[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的大环化合物

摘要

本发明提供式I的化合物，其中R1，R^2a，R^2b，R^2c，X，Y，Z，R³和环A／B具有在说明书中给出的含义，及其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐，所述化合物可用于治疗其中期望和／或要求抑制蛋白质或脂质激酶(例如PI3-K，尤其是I类PI3K，PIM家族激酶和／或mTOR)的疾病，并且尤其可用于治疗癌症。本发明还涉及含有这样的化合物的组合。

主权项

1.一种式I的化合物，其中：环A和环B表示下式中的任一个的稠合二环基团：其中在式IA中：W^1a是CH，CF或N；W^2a是CH，CF或N；W^3a是CR^4a或N；W^4a是CR^5a或N；W^5a是CR^6a或N；在式IB中：W^1b是CH，CF或N；W^2b是CH，CF或N；W^3b是CR^4b或N；W^4b是C或N；W^5b是CR^6b或N；W^6b是C或N；W^7b是C或N，并且其中当W^3b表示N，W^4b和W^6b表示C并且W^5b表示C或N时，则R*是氢(在所有其他情况中R*不存在)；在式IC中：W^1c是CH，CR^t1，N，NR^q1，O或S；W^2c是CH，CR^t2，N，NR^q2，O或S；W^3c是C或N；W^4c是CR^5c或N；W^5c是CR^6c或N；W^6c是C或N；在式ID中：W^1d是CH，CR^t3，N，NR^q3，O或S；W^2d是CH，CR^t4，N，NR^q4，O或S；W^3d是C或N；W^4d是CR^5d或N；W^5d是C或N；W^6d是C或N；每个R^t1，R^t2，R^t3和R^t4独立地选自卤素，C_1-3烷基(例如无环C_1-3烷基或环丙基)，3至5元杂环烷基，-OR^s1，-CN，-N(R^s2)R^s3，-S(O)_w1CH₃或-C(O)CH₃；w1表示0，1或2；每个R^s1，R^s2和R^3s独立地表示氢或C_1-2烷基；每个R^q1，R^q2，R^q3和R^q4独立地选自C_1-3烷基(例如无环C_1-3烷基或环丙基)，3至5元杂环烷基或-C(O)CH₃；每个R¹，R^2a，R^2b，R^2c，R³，R^4a，R^5a，R^6a，R^4b，R^6b，R^5c，R^6c和R^5d独立地选自氢或以下的取代基，所述取代基选自卤素，-CN，-C(O)N(R^f1)R^f2，-C(O)R^f3，-N(R^f4)R^f5，-C(O)OR^f6，-OR^f7，-OC(O)-R^f8，-S(O)_w2CH₃或C_1-8烷基(例如无环C_1-6烷基或C_3-7环烷基)和3至8元杂环烷基，这二者(即烷基和杂环烷基)任选被一个或多个选自=O和E¹的取代基取代；w2表示0，1或2；R^f1，R^f2，R^f4，R^f5和R^f7独立地表示氢或任选被一个或多个选自=O和E²的取代基取代的C_1-6烷基；或R^f1和R^f2和／或R^f4和R^f5可以连接在一起而形成任选被一个或多个选自C_1-3烷基和卤素的取代基取代的4至8(例如5至6)元环；R^f3，R^f6和R^f8独立地表示任选被一个或多个选自＝O和E²的取代基取代的C_1-6烷基；X表示直连键，-C(R^a)(R^b)-，-O-，-S-，-N(R^c)-，-N(R^d)C(O)-，-C(O)N(R^e)-或-N(R^f)-C(O)-N(R^g)-；Y表示-亚芳基-，-亚杂芳基-(这后两种基团任选被一个或多个选自E³的取代基取代)，-亚杂环烷基-或-C_1-12亚烷基-(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和E⁴的取代基取代)；R^N表示氢或任选被一个或多个选自=O和E⁵的取代基取代的C_1-6烷基；Z表示-(A^x)_1-7-，其中每个A^x独立地表示-C(R^x1)(R^x2)-，-N(R^x3)-，-C(O)-，-O-，-S-，-S(O)-或-S(O)₂-；R^x1，R^x2和R^x3各自独立地表示氢或选自E_x的取代基；每个E_x独立地表示卤素，-C(O)R^y1，-N(R^y2)-C(O)-N(R^y3)(R^y4)，C_1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团都任选被一个或多个卤素原子取代)；R^y1，R^y2，R^y3和R^y4各自独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-3烷基；每个R^a，R^b，R^c，R^d，R^e，R^f和R^g独立地表示氢或任选被一个或多个卤素原子取代的C_1-6烷基；当在此使用时的每种情况下，每个E¹，E²，E³，E⁴和E⁵独立地表示：(i)Q⁴；(ii)C_1-12烷基或杂环烷基，这二者任选被一个或多个选自=O和Q⁵的取代基取代；任意两个E¹，E²，E³，E⁴和／或E⁵基团(例如在C_1-12烷基上，例如当它们连接至同一或相邻碳原子时，或者，在芳族基上，当连接至相邻原子时)，可以连接在一起而形成3至12元环，该环任选含有一个或多个(例如一至三个)不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自=O和J¹的取代基取代；当在此使用时的每种情况下，每个Q⁴和Q⁵独立地表示：卤素，-CN，-N(R²⁰)R²¹，-OR²⁰，-C(=Y¹)-R²⁰，-C(=Y¹)-OR²⁰，-C(=Y¹)N(R²⁰)R²¹，-C(=Y¹)N(R2⁰)-O-R2^1a，-OC(=Y¹)-R²⁰，-OC(=Y¹)-OR²⁰，-OC(=Y¹)N(R²⁰)R²¹，-OS(O)₂OR²⁰，-OP(=Y¹)(OR²⁰)(OR²¹)，-OP(OR²⁰)(OR²¹)，-N(R²²)C(=Y¹)R²¹，-N(R²²)C(=Y¹)OR²¹，-N(R²²)C(=Y¹)N(R²⁰)R²¹，-NR²²S(O)₂R²⁰，-NR²²S(O)₂N(R²⁰)R²¹，-S(O)₂N(R²⁰)R²¹，-SC(=Y¹)R²⁰，-SC(=Y¹)OR²⁰，-SC(=Y¹)N(R²⁰)R²¹，-S(O)₂R²⁰，-SR²⁰，-S(O)R²⁰，-S(O)₂OR²⁰，C_1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自=O和J²的取代基取代)；当在此使用时的每种情况下，每个Y¹独立地表示=O，=S，NR²³或=N-CN；每个R^21a表示C_1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J⁴和=O的取代基取代)；当在此使用时的每种情况下，每个R²⁰，R²¹，R²²和R²³独立地表示氢，C_1-6烷基或杂环烷基(这后两种基团任选被一个或多个选自J⁴和=O的取代基取代)；或R²⁰，R²¹和R²²中的任意相关一对可以(例如，当连接至同一原子，相邻原子(即1，2-位关系)或相距两个原子的原子，即处于1，3-位关系时)连接在一起(例如与它们可连接的所需氮原子一起)而形成4至20(例如4至12)元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，例如选自氧，氮和硫的一个或多个杂原子)，任选含有一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自J⁶和=O的取代基取代；当在此使用时的每种情况下，每个J¹，J²，J⁴和J⁶独立地表示：(i)Q⁷；(ii)C_1-6烷基或杂环烷基，这二者任选被一个或多个选自=O和Q⁸的取代基取代；当在此使用时的每种情况下，每个Q⁷和Q⁸独立地表示：卤素，-CN，-N(R⁵⁰)R⁵¹，-OR⁵⁰，-C(=Y^a)-R⁵⁰，-C(=Y^a)-OR⁵⁰，-C(＝Y^a)N(R⁵⁰)R⁵¹，-N(R⁵²)C(＝Y^a)R⁵¹，-NR⁵²S(O)₂R⁵⁰，-S(O)₂N(R⁵⁰)R⁵¹，-N(R⁵²)-C(=Y^a)-N(R⁵⁰)R⁵¹，-S(O)₂R⁵⁰，-SR⁵⁰，-S(O)R⁵⁰，C_1-6烷基(任选被一个或多个氟原子取代)或杂环烷基(任选被一个或多个选自卤素，-OR⁶⁰和-N(R⁶¹)R⁶²的取代基取代)；当在此使用时的每种情况下，每个Y^a独立地表示=O，=S，=NR⁵³或=N-CN；当在此使用时的每种情况下，每个R⁵⁰，R⁵¹，R⁵²和R⁵³独立地表示氢或任选被一个或多个选自氟，-OR⁶⁰和-N(R⁶¹)R⁶²的取代基取代的C1_-6烷基；或R⁵⁰，R⁵¹和R⁵²中的任意相关一对可以(例如当连接到同一或相邻原子时)连接在一起而形成3至8元环，该环任选含有一个或多个杂原子(例如，除了可能已经存在的那些杂原子以外，选自氧，氮和硫的杂原子)，任选含有一个或多个不饱和度(优选地，双键)，并且该环任选被一个或多个选自=O和C_1-3烷基的取代基取代；R⁶⁰，R⁶¹和R⁶²独立地表示氢或任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基；或其药用酯、酰胺、溶剂化物或盐。