[发明专利]8-[3-氨基-哌啶-1-基]-黄嘌呤化合物，其制备方法及作为药物制剂的用途

摘要

本发明是关于以下通式的经取代的黄嘌呤，其中R¹至R³均如权利要求中定义，其互变异构体、立体异构体、混合物、前体药物及其盐，其具有有价值的药理学性质，特别是对于酶二肽基肽酶-IV的活性的抑制作用。

主权项

1.一种如下通式的化合物其中R¹表示被二甲氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、叔-丁基羰基或环己羰基取代的甲基，被萘基、甲基萘基、甲氧基萘基、硝基萘基或(二甲氨基)-萘基取代的甲基，被2-苯基乙烯基或联苯基取代的甲基，被苯基-二唑基、5-甲基-3-苯基-异唑基、苯基吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、甲基异喹啉基、(甲氧羰基甲氨基)-异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、甲基喹唑啉基、1,2-二氢-1-甲基-2-氧代-喹啉基、1,2-二氢-2-甲基-1-氧代-异喹啉基、3,4-二氢-4-氧代-2,3-二氮杂萘基、3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-2,3-二氮杂萘基、3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基、3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-喹唑啉基或2-氧代-2H-色烯基取代的甲基，2-甲氧基乙基、2-苯基氧基乙基或2-氰基乙基，苯基羰基甲基或1-(苯基羰基)-乙基，苯基羰基甲基，其中苯基部分被氨基、氰基甲氨基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、异丙基羰基氨基、甲氧羰基氨基、(乙氧基羰基氨基)-羰基氨基或2-氧代-咪唑烷-1-基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基或吗啉-4-基羰基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲硫基、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被羧基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、异丙氧羰基甲氧基、氨基羰基甲氧基、甲氨基羰基甲氧基、乙氨基羰基甲氧基、异丙基氨基羰基甲氧基、二甲氨基羰基甲氧基、吡咯烷-1-基羰基甲氧基或吗啉-4-基羰基甲氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被1-(甲氧羰基)-乙氧基或1-(氨基羰基)-乙氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被甲基亚磺酰基甲氧基取代，苯基羰基甲基，其中苯基部分是被两个二甲氧基取代，或苯基羰基甲基，其中在苯基部分中，两个相邻氢原子是被-O-CH₂-O、-O-CH₂-CH₂-O或-N(CH₃)-CO-O基团置换，R²表示甲基、异丙基或苯基，及R³表示2-甲基-2-丙烯-1-基、2-氯-2-丙烯-1-基或3-溴-2-丙烯-1-基，2-丁烯-1-基或2,3-二甲基-2-丁烯-1-基，2-丁炔-1-基，1-环戊烯-1-基甲基，或2-呋喃基甲基，以及以下化合物1-(2-氰基-乙基)-3-甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(乙氧羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{3-[(甲烷亚磺酰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(1-甲基-2-氧代-2-苯基-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-苯氧基-乙基)-3-甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{3-[(乙氧羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(二甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-[(甲氧羰基)甲基]-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-氰基甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-(2-丙炔-1-基)-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-(2-丙烯-1-基)-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(乙基羰基)氨基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-苯基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-苯基-2-氧代-乙基)-3-氰基甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(2-氧代-2H-色烯-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(噌啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-喹啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(喹唑啉-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(5-甲基-3-苯基-异唑-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(异喹啉-3-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(3-苯基-[1,2,4]二唑-5-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(4-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(5-苯基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢-2,3-二氮杂萘-1-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲硫基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲烷亚磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲磺酰基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-羧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲氧羰基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[3-(甲氨基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[3-(二甲氨基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[3-(吗啉-4-基-羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-(羧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-乙氧羰基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[2-(二甲氨基羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-{2-[2-(吗啉-4-基-羰基)-苯基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2,6-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-((E)-3-苯基-烯丙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(1H-吲哚-3-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-环己基-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(3,3-二甲基-2-氧代-丁基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-({5-[(甲氧羰基)甲氨基]-异喹啉-1-基}甲基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-二甲氨基-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢-异喹啉-4-基)甲基]-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2,3-二甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2,3-二氢-苯并[1,4]二烯-5-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-7-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-3-异丙基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-氰基甲氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[异喹啉-1-基)甲基]-3-[(甲氧羰基)甲基]-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(异丙氧羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-{[(乙氧羰基氨基)羰基]氨基}-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-乙酰氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(甲氨基羰基)甲氧基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(异丙基羰基)氨基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-(2-{2-[(甲氧羰基)氨基]-苯基}-2-氧代-乙基)-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-4-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-硝基-3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-氨基-3-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(2-氧代-2,3-二氢-苯并唑-7-基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(3-甲基-异喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[(3-甲基-异喹啉-1-基)甲基]-3-甲基-7-(2-氰基-苄基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，1-[2-(3-羧基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，及1-[2-(2-羧基甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-甲基-7-(3-甲基-2-丁烯-1-基)-8-(3-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、混合物，其前体药物及其盐。