[发明专利]迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用

摘要

本发明提供了一种迷迭香酸衍生物,包括化合物1-47及其R-型或S-型异构体。该类衍生物的结构通式如下：其中R₁、R₂、R₃和R₄如说明书定义。本发明迷迭香酸衍生物进行了体外抗结核杆菌实验，将待检测药物和阳性对照药物以连续2倍稀释度分别加入含液体培养基的小瓶中，然后种入一定菌量的结核分枝杆菌标准株H37Rv，37℃培养14天，观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度（MIC）。实验结果表明本发明中涉及的化合物有较好的抗结核杆菌活性，说明本发明化合物可用于制备治疗结核感染的药物，有较大的临床应用价值。本发明提供了迷迭香酸衍生物的制备方法。

主权项

1.迷迭香酸衍生物，其特征在于，所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体，结构通式如下：迷迭香酸衍生物(R)-迷迭香酸衍生物        (S)-迷迭香酸衍生物其中：R₁为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基；所述烷基为具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选甲基；所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基：三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基，优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基，特别优选叔丁基二甲基硅基；R₂为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基；所述烷基为1～4个碳原子的直链或支链烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选甲基；所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基：三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基，优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基，特别优选叔丁基二甲基硅基；R₁和R₂为相同或不相同，或R₁和R₂相连为亚甲基；W为氧原子、硫原子或NH；R₃为羟基、羟基氨基或烷氧基；所述烷氧基为1～4个碳原子的直链或支链烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选为1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；或为3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基；R₄为苯基、取代苯基、杂环或取代杂环；所述取代苯基中的取代基位于邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代基为卤素，如氟、氯、溴或碘原子；或为1～6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基或新己基，优选3～4个碳原子的烷基，特别优选异丙基或叔丁基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、四氟丙基，优选2～3个氟原子取代的具有1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲基；或为1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，如三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基，优选1～4个氟原子取代的1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲氧基；或为亚甲二氧基；或为3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基；或为氰基；或为硝基；或为1-4个碳原子的酰氧基；或为氨基；或为羟基；或为1-萘基；或为2-萘基；或为苄氧基或取代苄氧基，或所述取代基为卤素、1～6个碳原子的直链或支链烷基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基、1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷氧基、3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基、氰基、硝基；1-4个碳原子的酰氧基、氨基、羟基；或为杂环甲氧基或取代杂环甲氧基，所述杂环为五元或六元单杂环以及五元或六元稠杂环，呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、咔唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喋啶或嘌呤或为2,3-二氢苯并呋喃-6基；或为苯基或取代苯基，所述取代基为苄氧基或取代苄氧基，或所述取代基为杂环甲氧基或取代杂环甲氧基，所述杂环为五元或六元单杂环以及五元或六元稠杂环，为呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、噁唑、噻唑、异噁唑、吡喃、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、咔唑、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喋啶或嘌呤或为2,3-二氢苯并呋喃-6基；所述取代杂环中的取代基位于邻、间或对位，取代为单取代或多取代；所述取代杂环中的取代基为卤素，氟、氯、溴或碘原子；或为1～4个碳原子的直链或支链烷基，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基，优选3～4个碳原子的烷基，特别优选异丙基或叔丁基；或为1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选具有1～3个碳原子的烷氧基，特别优选甲氧基或乙氧基；或为1～4个氟原子取代的1～4个碳原子的直链或支链烷基，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟乙基四氟丙基，优选2～3个氟原子取代的1～2个碳原子的烷基，特别优选三氟甲基；或为1～4个氟原子取代的具有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，三氟甲氧基、三氟乙氧基或四氟丙氧基，优选2～4个氟原子取代的3～4个碳原子的烷基，特别优选四氟丙氧基；或为亚甲二氧基；或为具有3～6个碳原子的烯丙氧基或烷基取代烯丙氧基；或为氰基；或为硝基；或为1-4个碳原子的酰氧基；或为氨基；或为羟基；或为苯基；或为2-萘基；或为1-萘基。