[发明专利]迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学，具体涉及迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用。

背景技术

结核病(Tuberculosis)是一种常见的由结核分枝杆菌引起的致死性感染疾病，结核分枝杆菌通常感染攻击人的肺部(如肺结核)、淋巴系统、循环系统、泌尿系统、关节和皮肤。1882年郭霍氏首次发现结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis)，为人类治疗结核病带来了希望。20世纪50年代以来，由于抗结核药物的不断发现，使结核病的流行得到一定的控制。但近30年来，由于对结核病的忽视，加上人口的流动和增长、艾滋病的流行等因素，致使结核病疫情死灰复燃，部分国家和地区甚至还出现了回升现象，已成为全球性影响生命健康的严重问题。据2009年全球结核病控制报告估计，2007年中国结核病发病人数为130万，占全球的14.0％，位居全球第二位，是结核病高发地之一。结核病疫情不能有效控制的另一重要的原因是临床上使用的抗结核病治疗药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和对氨基水杨酸钠等，由于多年的临床应用使结核分枝杆菌对它们产生了不同程度的耐药性。为了控制多重耐药菌感染，减缓耐药菌蔓延，提高治愈率，缩短治疗时间，发挥现有药物的疗效，世界卫生组织曾提出多种规范疗法，并提倡全程监控治疗(DOT)与直接监控下的短疗程治疗(DOTS)等方案，但现有的抗结核治疗方案还远远不够理想，无法从根本上解决结核分枝杆菌在结核病患者体内的持留性和耐药性两大难题，给结核病的临床治疗带来严重困难。世界卫生组织在成功实施DOTS策略的基础上，将现代结核病控制策略发展为“遏制结核病策略(Stop TB Strategy)”，旨在到2015年使全球结核发病率大幅降低。为实现这一目标，发现、研究和开发全新结构的抗结核病新药成为目前重要的研究方向。目前报道的新型抗结核药物，如硝基咪唑类化合物PA-824和OPC-67683、二芳基喹啉类衍生物TMC207等，正在进行抗结核分枝杆菌感染的临床研究。但PA-824的致突变性是其用于抗肺结核病的一个主要障碍；而OPC-67683与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用，后者会使其血药浓度降低，对它的开发受到一定程度的限制；TMC207虽然与结核分枝杆菌的作用靶点独特且具有全新的作用机制，但它能经细胞色素P450同功酶代谢，故与利福平间有药物相互作用，和利福平联用时血药浓度会降低50％。

由于上述药物开发的限制，人们期望从天然产物中发现全新结构的抗结核、能克服耐多药/广泛耐药的化合物，并将其发展成为抗结核病新药，这是当前研究的重要目标。在研究中本发明人发现迷迭香酸衍生物具有很好的基质金属蛋白酶抑制活性，特别对基质金属蛋白酶-1具有较好的选择性抑制活性，而结核病患者体内基质金属蛋白酶-1的含量明显高于正常人的水平，药理研究表明，基质金属蛋白酶-1含量水平的提高，可以造成结核病模型小鼠或豚鼠的肺部产生与人类结核病患者肺部类似的损伤，研究认为有针对性的抑制基质金属蛋白酶-1的活性可以作为治疗结核病的新靶点途径。因此，迷迭香酸衍生物作为一类选择性的基质金属蛋白酶-1抑制剂，可以开发新型抗结核药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计迷迭香酸衍生物制备抗结核病新药及其制备方法。

本发明提供了一种迷迭香酸衍生物，所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体，它们的结构通式如下：

迷迭香酸衍生物           (R)-迷迭香酸衍生物          (S)迷迭香酸衍生物

其中：R₁为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基；所述烷基为具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选甲基；所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基，如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基，优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基，特别优选叔丁基二甲基硅基；

R₂为氢、苄基、烯丙基、烷基或取代硅烷基；所述烷基为1～4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或仲丁基，优选具有1～2个碳原子的烷基，特别优选甲基；所述取代硅烷基为具有3个烷基或苯基取代的硅烷基，如三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三异丙基硅基，优选三甲基硅基或叔丁基二甲基硅基，特别优选叔丁基二甲基硅基；