[发明专利]一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

摘要

本发明公开了一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。先将双乙烯酮和胺充分反应合成N-取代基-3-氧代丁酰胺，然后通过一锅法先后与二硫化碳及碘甲烷反应合成α-羰基二硫缩烯酮，再进一步与取代肉桂醛缩合制得α-((2E.4E)-5-芳香基-2，4-戊二烯酰基)二硫缩烯酮，最后通过[5+1]芳构化反应制得反式芪类化合物。本发明较传统方法可以避免生成顺式异构体，合成产率与原料利用率高；原料价格便宜、易得，方法与工艺设备简单可行，容易实现大规模生产。本发明的芪类衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。

主权项

1.一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，具体包括以下步骤：(1)中间体1制备：将一定量的丁胺、甲胺水溶液、异丁胺、异丙胺、环己胺、吗啉、吡咯、哌啶、哌嗪、苯胺、邻甲苯胺中的一种溶解于水、苯、乙醚、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或2种及以上以任意比例混合的惰性溶剂中，保持-20～80℃不变在1.5小时内滴加0.8～1.2倍摩尔量的双乙烯酮，然后反应1～3小时，萃取，水洗，抽滤，减压浓缩干，得到中间体1；(2)中间体2的制备：将一定量上一步得到的中间体1溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，调节温度至-15～30℃，加入1.5～3.0倍摩尔量的碳酸钾并充分搅拌30～60min，然后加入1.0～1.5倍摩尔量的二硫化碳，保持温度不变反应0.5～1.5小时，然后在1小时以内滴加2.0～2.5倍摩尔量的碘甲烷，0～35℃下反应3～8小时，去除N，N-二甲基甲酰胺，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，得到中间体2；(3)中间体3的制备：将一定量上一步得到的中间体2及1.0～1.5倍摩尔量的肉桂醛及其衍生物中的一种溶解于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、二氧六环或四氢呋喃中的一种或2种及以上以任意比例混合的溶剂中，然后加入0.5～2.0倍摩尔量的氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种碱，保持-20～80℃反应1～4小时，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1∶1或氯仿∶甲醇＝200∶1～10∶1的溶剂作为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到中间体3；(4)反式芪类化合物的制备：将一定量上一步得到的中间体3溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在10～35℃下，加入2.0～6.0倍摩尔量的硝基乙烷、硝基丙烷或硝基乙酸乙酯中的一种，充分搅拌的同时在10min以内滴加1.0～4.0倍摩尔量的1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，10～35℃反应10～40min，然后升温至50～100℃反应1～3小时，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1∶1或氯仿∶甲醇＝200∶1～10∶1的溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到反式芪类化合物，反应路线如下：以伯胺为例：反式芪类化合物注：如果步骤1中的胺为仲胺，则不包括4b这一步，其他步骤相同；(5)上述反式芪类化合物与药理学上允许的赋形剂相组合制备成具有抗肿瘤作用的任何一种药剂学上所说的制剂。