[发明专利]一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

权利要求书

1.一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，具体包括以下步骤：

(1)中间体1制备：将一定量的丁胺、甲胺水溶液、异丁胺、异丙胺、环己胺、吗啉、吡咯、哌啶、哌嗪、苯胺、邻甲苯胺中的一种溶解于水、苯、乙醚、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或2种及以上以任意比例混合的惰性溶剂中，保持-20～80℃不变在1.5小时内滴加0.8～1.2倍摩尔量的双乙烯酮，然后反应1～3小时，萃取，水洗，抽滤，减压浓缩干，得到中间体1；

(2)中间体2的制备：将一定量上一步得到的中间体1溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，调节温度至-15～30℃，加入1.5～3.0倍摩尔量的碳酸钾并充分搅拌30～60min，然后加入1.0～1.5倍摩尔量的二硫化碳，保持温度不变反应0.5～1.5小时，然后在1小时以内滴加2.0～2.5倍摩尔量的碘甲烷，0～35℃下反应3～8小时，去除N，N-二甲基甲酰胺，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，得到中间体2；

(3)中间体3的制备：将一定量上一步得到的中间体2及1.0～1.5倍摩尔量的肉桂醛及其衍生物中的一种溶解于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、二氧六环或四氢呋喃中的一种或2种及以上以任意比例混合的溶剂中，然后加入0.5～2.0倍摩尔量的氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种碱，保持-20～80℃反应1～4小时，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1∶1或氯仿∶甲醇＝200∶1～10∶1的溶剂作为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到中间体3；

(4)反式芪类化合物的制备：将一定量上一步得到的中间体3溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在10～35℃下，加入2.0～6.0倍摩尔量的硝基乙烷、硝基丙烷或硝基乙酸乙酯中的一种，充分搅拌的同时在10min以内滴加1.0～4.0倍摩尔量的1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7，10～35℃反应10～40min，然后升温至50～100℃反应1～3小时，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1～1∶1或氯仿∶甲醇＝200∶1～10∶1的溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到反式芪类化合物，反应路线如下：

以伯胺为例：

反式芪类化合物

注：如果步骤1中的胺为仲胺，则不包括4b这一步，其他步骤相同；

(5)上述反式芪类化合物与药理学上允许的赋形剂相组合制备成具有抗肿瘤作用的任何一种药剂学上所说的制剂。

2.根据权利要求1所述一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的反式芪类化合物与药理学上允许的赋形剂相组合制备成具有抗肿瘤作用的任何一种药剂学上所说的制剂，所述的制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液或粉针剂，以及用现代制药界所公认的控释或缓释剂型。