[发明专利]一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

芪类化合物是一类以二苯乙烯为结构母核的化合物总称，包括二苯乙烯、二苯乙基、菲类及它们的衍生物等。芪类化合物主要分布在植物的薄壁组织内。第一个天然芪类化合物于1822年从蓼科植物大黄中被分离出来。 

近年来，随着环境问题及各种污染的出现，癌症的发病概率也远远大于以前，这种现状促使科学家们加大了对抗癌药的研究力度。多羟基芪类化合物是当前研究最广泛、最深入的具有多种生物活性的芪类化合物。白藜芦醇是其中的一个代表化合物，早期研究表明，白藜芦醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、降血脂、保肝、镇咳、平喘、免疫调节等广泛的生物活性。近年来，随着研究的不断深入，科学家们发现白藜芦醇具有化学防癌的功效，对肿瘤的起始、促进和进展三个阶段均有明显的抑制作用(Jang，et al.，Science，1997)。除了白藜芦醇以外，其它芪类化合物在抗肿瘤方面也有优秀的表现，如Schweinfurthins A，B，D(Beutler，et al.，J.Nat.Prod.，1998；Beutler，et al.，Nat.Prod.Lett.，2000)及其相应的合成衍生物(Neighbors，et al.，J.Org.Chem.，2005；Neighbors，et al.，Bioorg.Med.Chem.，2006)在NCI60人类肿瘤细胞的筛选中表现出较强的细胞毒，从Macaranga mappa中分离出来的Mappain (vander Kaaden，et al.，J.Nat.Prod.，2001)对SK-OV-3和SKVLB-1具有潜在的抗癌活性。 

由于芪类化合物具有抑菌、抗炎、抗氧化、抑制酪氨酸酶、抗肿瘤等多种生物活性，科学家对它的合成进行了大量的研究。总体来说，芪类化合物的合成主要有Wittig和Horner-Wadsworth-Emmons偶联反应(Roberti，et al.，J.Med.Chem.，2003；de Medina，et al.，J.Med.Chem.，2005；Jung，et al.，Eur.J.Med.Chem.，2009)、Suzuki交叉偶联反应(Gaukroger，et al.，J.Org.Chem.，2001；Arvela，et al.，J.Org.Chem.，2005)、Heck偶联反应(Bjorkman，et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2000；Felpin，et al.，Chem.Eur.J.，2010)、Perkins缩合反应(Solladié，et al.，Tetrahedron，2003)以及苄基锂和苯甲醛的脱水偶联反应(Al.onso，et al.，J.Org.Chem.，1997)等。然而现在的合成方法还有两方面不尽如人意的地方，第一，取代基的个数及种类受限制于醛，难以得到多取代基且取代基不尽相同的化合物；第二，大多数偶联反应同时生成顺反异构体，导致收率降低，同时也造成分离困难。本发明利用[5+1]芳构化反应(Bi，et al.，J.Am.Chem.Soc.，2005)合成了一系列全新的反式芪类化合物，并且引入了硫元素。许多含硫化合物被证明具有较好的抗肿瘤活性，具有代表性的化合物是大蒜中的大蒜素(Powolny，et al.，Cancer Lett.，2008)及阿焦烯(Scharfenberg，et al.，Cancer Lett.，1990；Li，et al.，Carcinogenesis，2002；Ledezma，et al.，Cancer Lett.，2004)等。还有一个较为有名的含硫化合物头状秃马勃，也具有优秀的抗癌活性(Takaishi，et al.，Phytochemistry，1997)。我们推测引入硫元素对得到优秀抗肿瘤活性的新化合物具有可能的帮助。利用[5+1]芳构化的方法为今后合成芪类化合物提供了一种新思路，有利于今后的其他反式芪类的合成。 

大蒜素                     阿焦烯                   头状秃马勃 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种合成多取代基反式芪类化合物的方法。 

本发明的目的之二是提供多取代基反式芪类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。