[发明专利]一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法有效
| 申请号： | 201010545013.9 | 申请日： | 2010-11-16 |
| 公开（公告）号： | CN102464661A | 公开（公告）日： | 2012-05-23 |
| 发明（设计）人： | 郭爱新;孙继奎;陈绵绵;马建义;姜鲁勇;马汝建;陈曙辉 | 申请（专利权）人： | 上海药明康德新药开发有限公司;天津药明康德新药开发有限公司 |
| 主分类号： | C07D487/04 | 分类号： | C07D487/04 |
| 代理公司： | 上海浦东良风专利代理有限责任公司 31113 | 代理人： | 张劲风 |
| 地址： | 200131 上海市浦*** | 国省代码： | 上海;31 |
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| 摘要： |
本发明涉及一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯衍生物的制备方法，主要解决现有合成方法存在收率不高，难纯化，实验操作不便等技术问题，本发明包括以下步骤（1）：2-甲硫基吡嗪的制备；（2）：甲硫基的氧化；（3）：甲基砜基的关环；（4）：吡嗪的氢化还原。反应式如下： |
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| 搜索关键词： | 一种 咪唑 吡嗪 羧酸 制备 方法 | ||
【主权项】：
一种5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸乙酯的制备方法，包括以下步骤：（1）2‑甲硫基吡嗪的制备：将2‑氯吡嗪溶解于四氢呋喃中，然后加入甲硫醇钠水溶液，反应液在回流状态下反应至原料反应完全，冷却，萃取，水洗，干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物2‑甲硫基吡嗪；（2）甲硫基的氧化反应步骤：将2‑甲硫基吡嗪溶解于四氢呋喃、甲醇和水的混合溶剂中，然后在0℃～‑10℃下将的氧化剂过硫酸氢钾分批加入其中，搅拌反应完毕后，过滤，滤液浓缩，在搅拌下，加入乙酸乙酯和水稀释, 静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得目标化合物2‑甲基砜基吡嗪的粗品；（3）甲基砜基的关环反应步骤：在0℃～‑10℃下，将2‑甲基砜基吡嗪和异氰乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液滴加到搅拌下的NaH的乙二醇二甲醚溶液中，滴加完毕后，反应液在氮气保护下，搅拌反应完毕后，向反应混合物中加入适量水，二氯甲烷萃取，静置分层，有机相用水洗两次，饱和盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，浓缩后所得粗品经柱层析分离纯化得到目标化合物咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸乙酯；（4）吡嗪的氢化还原反应步骤：将咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸乙酯溶解于甲醇中，然后加入催化剂Pd/C或 Pd（OH）2,反应液在室温、氢气加压条件下，氢化至原料反应完全，过滤，滤液减压浓缩后得到目标产物5,6,7,8‑四氢‑咪唑并[1,5‑a]吡嗪‑1‑羧酸乙酯。
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