[发明专利]一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明涉及一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，该方法以D-葡萄糖与丙酮为起始原料，具有易于操作、收率高、分离纯化容易的特点，其原料来源较广，成本较低，从反应一开始就控制了反应的选择性和立体性，能有效抑制手性异构体的产生，产物纯化方法简单且收率较高，关键中间体4-羟甲基-5-亚甲基环戊烷-1，3-二醇，并对其4-羟甲基用三苯基氯甲烷进行选择性保护，经mitsunobu与6氯鸟嘌呤结合，由于空间位阻效应，该保护基不仅能有效保护目标基团，而且在脱除保护基时也易于操作进行。

主权项

1.一种抗病毒药物恩替卡韦的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)D-葡萄糖与丙酮在浓硫酸的作用下反应生成化合物I，即(2)在惰性气体下，化合物I与氢化钠、碘甲烷在THF和二硫化碳中反应，再与三丁基氢化锡在甲苯中回流得化合物II，即(3)化合物II在30％乙酸溶液中部分脱保护得化合物III，即(4)在惰性气体下，化合物III先与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，再与乙酐反应得化合物IV，即(5)化合物IV在等体积的4％硫酸和THF中脱保护得化合物V，即(6)在惰性气体下，化合物V在无水碳酸钾存在下与重氮磷酸酯[(MeO)2POCN 2COMe]反应得化合物VI，即(7)在惰性气体下，化合物VI在II，VI二甲基吡啶存在下与三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)反应得化合物VII，即(8)在惰性气体下，化合物VII经间氯过氧苯甲酸(mCPBA)环氧化得化合物VIII，即(9)在惰性气体下，化合物VIII与Cp2TiCl和10％硫酸反应得化合物IX，即(10)化合物X在80％乙酸中脱保护得化合物X，即(11)化合物X与三苯基氯甲烷反应得化合物XI，即(12)在惰性气体下，化合物XI与6-氯鸟嘌呤通过Mitsunobu反应得化合物XII，即(13)化合物XII在盐酸，THF和甲醇中反应得恩替卡韦粗品；(14)纯化，将恩替卡韦用水加热回流溶解后，静置析晶，即得恩替卡韦纯品。