[发明专利]含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂

摘要

本发明涉及含有乙内酰脲结构的促黄体生成素释放激素拮抗剂，具体涉及具有LHRH受体拮抗活性、抑制垂体分泌促性腺激素作用、抑制性腺分泌甾类激素作用的以下式(I)所示十肽衍生物：R-Xaa3-Ser-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Pro-D-Ala-B  式(I)，其中各符号如说明书中的定义。本发明还涉及所述式(I)化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制备药物中的用途。

主权项

1.式(I)化合物：R-Xaa³-Ser-Xaa⁵-Xaa⁶-Xaa⁷-Xaa⁸-Pro-D-Ala-B式(I)或其立体异构体或生理学可接受的盐，其中，其中，Z选自H、R₁R₂N-(CR₃R₄)_t-C(O)-、R₁C(O)-、R₂O-NR₁-C(O)-、R₁-、R₁OS(O₂)-；其中，R₁、R₂、R₃和R₄相互独立地可分别为H，含有或不含有羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基等的取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷胺基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基氧基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基硫基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基胺基，环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，例如C₃-C₈环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，C₃-C₈杂环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-或Y；其中，羧基、酰胺基、磷酸基、磺酰基可以是一个或p个分别独立地连接在R₁、R₂、R₃和R₄的任何一个碳原子上，t、n和p可分别独立为0-6的整数例如为0，1，2，3，4，或5；杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Y选自以下结构(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：每个m独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；X选自氢或者1～4个独立地选自以下的取代基：卤素(例如氯、氟、溴、碘)、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丙基、Ac-、NH₂CO-、NTA-、CAM-、NDN-、CEC-、庚酰基、月桂基、棕榈基、丁酰基、烟酰基、壬酰基、哌啶基、吗啉基；B选自NH₂、-OH、-NR₁₉R₂₀、-NHNR₁₉R₂₀；其中R₁₉和R₂₀相互独立地选自：H-，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷硫基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷胺基，环烷基或环链烯基(CH₂)_q-，芳基(CH₂)_q-，杂环基(CH₂)_q-，或Y，例如C₃-C₈环烷基或环链烯基(CH₂)_q-，C₃-C₈杂环烷基或环链烯基(CH₂)_q-，芳基(CH₂)_q-，杂环基(CH₂)_q-，或Y，每个q独立地0-6的整数，例如为0，1，2，3，或4；其中，杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；Xaa³为D-Phe或D-Pal；Xaa⁵、Xaa⁶和Xaa⁸各自独立地选自L或D型的Phe(NAM)、Phe(NNM)、Phe(NOM)、Aph(Ac)、Mop、Phe、Aph、Amp、Uph、Arg、Pro、Glu、Asp、Gln、Asn、Lys、Ilys、Orn、Iorn、Cit、Aph(Hor)、Mph、Phe(COOH)、Phe(CAM)、Pal、Aph(月桂基)、Aph(棕榈基)、Aph(丁酰基)、Aph(烟酰基)、Aph(壬酰基)、Uph(二乙基)、Uph(二正丙基)、Aph(哌啶基-CO)、Aph(吗啉基-CO)、Uph(二异丙基)、Aph(Hor)、ILys；或者Xaa⁵、Xaa⁶或Xaa⁸为以下结构：其中，Q选自H、-NR₂₁R₂₂、-NHC(O)NR₂₁R₂₂、-C(O)NR₂₁R₂₂、-NH-C(O)R₂₃、R₄₃O-NR₂₄-C(O)-、R₂₅R₂₆P(O)-、R₂₇N(R₂₈N)P(O)-、R₂₉O(R₃₀N)P(O)-、R₃₁O(R₃₂O)P(O)-、R₃₃OS(O₂)-、R₃₄-或Y；W选自-COOH、-CONH₂、-N(iPr)₂、-NR₃₅R₃₆、-NHC(NR₃₇)NR₃₈R₃₉、-NHC(O)NR₄₀R₄₁、-NH-C(O)R₄₂、或Q；r为0-6的整数，如0，1，2，3，4，5或6；R₂₁-R₄₃相互独立地选自：H、HC(O)-、R₁C(O)-、R₁R₂NC(O)-，其中，R₁和R₂分别为H，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷基，取代或未取代的C₂-C₃₀直链或者支链烯基或者炔基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷氧基，取代或未取代的C₁-C₃₀直链或者支链烷硫基，环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-，或Y，例如C₃-C₃₀环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，C₃-C₃₀杂环烷基或环链烯基(CH₂)_n-，芳基(CH₂)_n-，杂环基(CH₂)_n-；其中杂环烷基为其环结构中含1-5个(优选1-3个)独立地选自N、O和S等的杂原子的环状基团；芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等；杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C₁-C₄烷基的取代基单取代或二取代的、含有1-5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等；每个n独立地为0，1，2，3，或4；Xaa⁷为Leu、Acc⁵或Acc⁶。