[发明专利]环状脲衍生物、其制备方法以及作为激酶抑制剂的药物用途

摘要

本发明涉及式(I)的新化合物，其中p表示0至2，R和R1表示O或NH，R2和R3表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环基团，所有这些基团均任选地被取代，A₁表示单键、烷基或烯丙基或丙炔基，Y和Y₁表示H、OCF₃、S(O)_nCF₃、S(O) _nAlk、SO₂CHF₂、SO₂CF₂CF₃、－O－CF₂－CHF₂、－O－CHF₂、－O－CH₂－CF₃、SF₅和SO₂NR5R6，其中R5和R6选自氢、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团可以任选地被取代，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成杂环基团，A₂表示A₁、CO和SO₂，B₂表示杂环基团，其任选地被一个或多个选自Y₂的取代基所取代，Y₂表示氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O－链烯基、O－炔基、O－环烷基、S(O)_n－烷基、S(O) _n－链烯基、S(O) _n－炔基、S(O) _n－环烷基、COOR13、OCOR13、NR5R6、CONR5R6、S(O)_n－NR5R6、－NR10－CO－R13、－NR10－SO₂－R13、NH－SO₂－NR5R6、－NR10－CO－NR5R6、－NR10－CS－NR5R6、－NR10－COOR13，所有这些基团均任选地被取代，n表示0至2的整数。上述化合物及其所有的异构体形式和盐可用作药物。

主权项

1、式(I)的化合物：其中p表示0至2的整数，R和R1可以相同或不同并且表示O或NH，R2和R3可以相同或不同并且表示氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基和杂芳基，这些基团可以任选地被取代；或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成碳环或杂环基团，这些基团是3-至10-元的并且杂环基团含有一个或多个选自O、S、N和NR7的杂原子，所有这些基团均任选地被取代，A1表示单键、烷基或链烯基或炔基，Y和Y1可以相同或不同，并且Y和Y1中的一个选自OCF₃、-O-CF₂-CHF₂、-O-CHF₂、-O-CH₂-CF₃、SO₂NR5R6、SF₅和-S(O)_n-烷基，Y和Y1中的另一个选自这些相同的基团以及如下基团：氢、卤素、羟基、烷氧基、硝基、CN、NR5R6、任选取代的烷基、任选取代的芳基和杂芳基、CF₃、O-链烯基、O-炔基、O-环烷基、S(O)_n-链烯基、S(O)_n-炔基、S(O)_n-环烷基、游离的、成盐的或酯化的羧基和CONR5R6，或者苯基与它的取代基Y和Y1形成以下基团：其中p表示整数2、3或4，所形成的基团任选地被一个或多个任选取代的烷基所取代，R5和R6可以相同或不同并且选自氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基和杂芳基，这些基团可以任选地被取代，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成含有一个或多个选自O、S、N和NR7的杂原子的3-至10-元杂环基团，该杂环基团可以任选地被取代，A2与A1可以相同或不同并且表示A1以及CO和SO₂，B2表示饱和或不饱和的单环或二环杂环基团，其含有一个或多个相同或不同的选自O、S、N和NR7的杂原子，所述杂环基团任选地被一个或多个相同或不同的选自Y2的取代基所取代，R7表示氢原子或烷基、环烷基、苯基、酰基、S(O)₂Alk、S(O)₂芳基、S(O)₂杂芳基或S(O)₂NR5R6基团，Y2表示氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、O-链烯基、O-炔基、O-环烷基、S(O)_n-烷基、S(O)_n-链烯基、S(O)_n-炔基、S(O)_n-环烷基、COOR13、OCOR13、NR5R6、CONR5R6、S(O)_n-NR5R6、-NR10-CO-R13、-NR10-SO₂-R13、NH-SO₂-NR5R6、-NR10-CO-NR5R6、-NR10-CS-NR5R6、-NR10-COOR13，所有这些基团均任选地被取代，以上所有的烷基、链烯基、炔基和烷氧基均是直链或支链的并且最多含有6个碳原子，以上所有的环烷基和杂环烷基均最多含有7个碳原子，以上所有的芳基和杂芳基均最多含有10个碳原子，以上所有的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基以及由R5和R6与它们所连接的原子所形成的环均可以任选地被一个或多个基团取代，所述的基团可以相同或不同并且选自卤原子、氰基、羟基、烷氧基、CF₃、硝基、芳基、杂芳基、-C(＝O)-OR9、-C(＝O)-R8、-NR11R12、-C(＝O)-NR11R12、-N(R10)-C(＝O)-R8、-N(R10)-C(＝O)-OR9、N(R10)-C(＝O)-NR11R12、-N(R10)-S(O)_n-R8、-S(O)_n-R8、-N(R10)-S(O)_n-NR11R12或-S(O)_n-NR11R12基团，以上所有的芳基和杂芳基还可以任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基和亚烷基二氧基的基团所取代，以上所有的环状基团以及由R5和R6与它们所连接的原子所形成的环还可以任选地被一个或多个选自氧代和硫代的基团所取代，n表示0至2的整数，R8表示烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，R9表示R8和氢，R10表示氢或烷基，R11和R12可以相同或不同并且表示氢、C₃-C₆环烷基、C₁-C₄烷基和苯基，它们任选地被一个或多个相同或不同的选自下列的基团所取代：卤原子、氰基、羟基、烷氧基、CF₃、硝基、苯基和游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，或者R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成含有一个或多个选自O、S、N和NR7的杂原子的5-至7-元的环状基团，优选环状胺，R13与R5或R6可以相同或不同并且选自R5或R6的值，应当理解，式(I)的化合物如下面的a)至d)所定义：a)当p表示整数0，R表示氧，R1表示氧，A1表示单键或烷基，Y和Y1可以相同或不同并且其中的至少一个表示OCF₃或Salk，A2表示单键或烷基且B2表示任选取代的杂环基团时，R2和R3不表示其中一个是氢而另一个是咪唑基烷基的情况，b)当p表示整数0，R和R1表示氧，A1表示单键或烷基，Y和Y1可以相同或不同并且其中的至少一个表示OCF₃、SOAlk、S(O)₂alk或SO₂NH₂，A2表示CH₂且B2表示任选取代的杂环基团时，R2和R3不表示其中一个是氢而另一个是任选地被O、S或总是被异羟肟酸酯-CO-NHOH取代的Nalk中断的烷基链的情况，c)当p表示整数0，R和R1表示氧，A1表示单键或烷基，Y和Y1可以相同或不同并且其中的至少一个表示S(O)_nAlk，A2表示单键且B2表示任选取代的5-或6-元芳香族杂环基团时，R2和R3不选自氢、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基，d)当p表示0至2的整数，R和R1表示氧，A1表示单键，Y和Y1可以相同或不同并且其中的一个表示SO₂Alk或SO₂NH₂，另一个表示NR5R6，A2表示单键或亚烷基且B2表示任选取代的5-至10-元的杂环基团时，R2和R3不同时表示氢，所述的式(I)的化合物可以是任何可能的外消旋、对映或非对映异构形式，也可以是所述的式(I)的化合物与无机和有机酸或者与无机和有机碱所形成的加成盐。