[发明专利]2－氧代－2H－喹啉衍生物

说明书

本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐其中

R和R¹彼此独立地各为H、A、-(CH₂)_m-R⁴、-(CH₂)_m-OA或-(CH₂)_m-Ar,

R²是

R³是Ar,

R⁴是CN、COOH、COOA、CONH₂、CONHA、CONA₂或C(=NH)-NH₂,

R⁵是未取代或者被-COA、-COOA、-OH或常规的氨基保护基一取代的-C(=NH)-NH₂、-NH-C(=NH)-NH₂或-C(=O)-N=C(NH₂)₂,

R⁶是H、A或NH₂,

Ar是未取代或者被下列基团一-、二-或三取代的苯基、萘基或联苯基：A、具有3-6个碳原子的环烷基、OH、OA、Hal、CN、NO₂、CF₃、NH₂、NHA、NA₂、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苄氧基、SO₂NH₂、SO₂NHA、SO₂NA₂、-(CH₂)_n-NH₂、-(CH₂)_n-NHA、-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_n-NH₂、-O-(CH₂)_n-NHA、-O-(CH₂)_n-NA₂、-O-(CH₂)_m-O-或R⁵,

A是具有1-6个碳原子的烷基，

X不存在或者是具有1-4碳原子的亚烷基或羰基，

Y不存在或者是NH、O或S,

Hal是F、Cl、Br或I,

m是0、1或2，并且

n是0、1、2或3。

本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式、外消旋体、非对映异构体及水合物和溶剂化物。

本发明是基于发现具有有价值性质的新化合物、尤其是那些可用于制备药物的化合物的目的。

现已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有非常有价值的药学性质以及良好耐受性。特别是，它们显示出具有Ⅹa因子抑制性质，并且因此可用于对抗和预防血栓栓塞疾病，例如血栓形成、心肌梗塞、动脉硬化、炎症、中风、心绞痛、血管成形术后再狭窄和间歇性跛行。

本发明的式Ⅰ化合物还可以是血液凝固级联的凝血因子Ⅶa、Ⅸa和凝血酶的抑制剂。

具有抗血栓作用的芳族脒衍生物在例如EP 0 540 051 B1中是已知的。在例如WO 97/08165中描述了用于治疗血栓栓塞疾病的环胍。具有Ⅹa因子抑制活性的芳族杂环化合物在例如WO 96/10022中是已知的。作为Ⅹa因子抑制剂的取代的N-[(氨基亚氨基甲基)苯基烷基]-氮杂杂环酰胺描述于WO 96/40679中。

本发明化合物的抗血栓和抗凝作用归因于对活化凝固蛋白酶(已知名为Ⅹa因子)的抑制作用，或者对其他活化丝氨酸蛋白酶如Ⅶa因子、Ⅸa因子或凝血酶的抑制作用。

Ⅹa因子是血液凝固的复杂过程中涉及的一种蛋白酶。Ⅹa因子催化凝血酶原向凝血酶转化。凝血酶使纤维蛋白原分裂成纤维蛋白单体，该纤维蛋白单体在交联后对血栓形成产生基本的贡献。凝血酶活化会导致血栓栓塞疾病的发生。但是，抑制凝血酶可以抑制血栓形成中涉及的纤维蛋白形成。例如，通过G.F.Cousins等在Circulation1996,94,1705-1712中所述方法可以测定凝血酶的抑制作用。

因此，Ⅹa因子的抑制作用可以预防凝血酶的形成。本发明的式Ⅰ化合物及其盐通过抑制Ⅹa因子干预血液凝固过程，因此抑制血栓的形成。