[发明专利]眼用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及眼用组合物，具体地说，是用于治疗角膜损害的组合物，用于治疗角膜感觉退化的组合物，用于治疗干眼综合征的组合物以及用于治疗泪液分泌过少(hypolacrimation)的组合物。

先有技术

角膜损害是由角膜组织的缺损而引起的。角膜上皮的缺损通常引起包括异物感、眼痛、畏光、流泪等自觉症状。当缺损仅局限于上皮时，角膜组织的缺损称为上皮脱屑或糜烂，而当缺损从Bowman’s膜扩展至实质时，则称为角膜溃疡。

 有多种可能的因素参与角膜损害，包括病理因素如糖尿病、炎症、变态反应、微生物(病毒、细菌、真菌等)等，化学因素如由化学品引起的细胞毒性、由酸或碱引起的腐蚀性作用等，以及物理因素如干燥(干眼综合征等)和异物引起的创伤(隐性眼镜等)、烧伤等等。最近有报道报告眼药水中含有的抗菌剂如苯甲烃胺氯化物和氯丁醇、氨基糖苷类抗生素、非-类固醇类抗炎药、碘苷、游霉素等均对角膜上皮有损害。

根据角膜损害的病变部位和严重度已经尝试了各种治疗。除了物理治疗如滴注含抗生素的软膏加压力眼罩治疗外，目前还采用了治疗性软隐性眼镜和角膜表面穿刺、滴注纤连蛋白、透明质酸或高渗药剂的应用。从治疗糖尿病并发症的观点来看，已有报道报告醛糖还原酶抑制剂对治疗糖尿病性角膜损害有效。然而，例如在所述症状已变得恶化以至于角膜上皮与角膜实质剥离的情况下，应用上述任何治疗方法目前均不能获得令人满意的恢复。因此，需要的治疗是那些甚至在上皮已经剥离或缺损的相当进展期的角膜损害中有效的治疗。

角膜是身体表面最敏感的组织之一，并且感觉神经末稍遍布角膜。因此，当角膜感觉正常时，患者能够注意到由角膜病变或损害引起的疼痛。然而，当角膜感觉退化时，则不能注意到自觉症状，并且这就促使角膜损害的进一步恶化。

已知使角膜感觉退化的因素包括老年、疾病(角膜疱疹、糖尿病等)、使用隐性眼镜和眼外科手术(白内障手术、角膜移植、视网膜剥离手术等)。不仅为了治疗，而且为了预防病变的发展，需要能使患者的自觉症状得到正常的治疗，即需要能改善由各种疾病引起的角膜感觉退化的药剂。

近来成为广泛兴趣的中心的眼症状之一是干眼综合征。干眼综合征定义为“不论是否存在角膜结膜损害，眼泪量减少或眼泪质量变得异常的疾病”(Yamada，N.等，Folia Ophthalmol.Jpn.，43，1289-1293(1992))，包括在如泪液分泌过少、无泪、干眼病、斯耶格伦氏综合征、干燥性角膜结膜炎、史蒂文斯-约翰逊综合征、眼的类天疱疮、边缘性睑炎、糖尿病等疾病中提到的干眼综合征，在白内障手术后出现的或伴有过敏性结膜炎等的干眼综合征，以及在泪液分泌过少中观察到的由VDT(视屏终端)工作增加或在空调房中干燥空气引起的干眼综合征。

有多种干眼综合征的原因，其中一些尚未确定。仅仅通过给予人造眼泪来增加存留在结膜囊中的眼泪的量以减轻自觉症状，或通过防止眼睛干燥来治疗干眼综合征。需要能够带来满意治疗包括能改善泪液分泌过少的物质。

泪液分泌分为基础泪液分泌和反射性泪液分泌。基础泪液分泌意指在通常情况下伴有眼睑睁开的泪液分泌，其被认为是主要来自于副泪腺(Krause腺、Wolfring腺等)。另一方面，反射性泪液分泌意指在角膜结膜表面、鼻粘膜等处存在某些刺激物时的泪液分泌，或伴有情绪改变如悲伤和高兴的泪液分泌。其被认为是来自于主泪腺。因此，当从干眼综合征的症状判断时，减低的基础泪液分泌的改善，即在通常情况下伴有眼睑睁开的泪液分泌的改善尤其重要。

本发明的发现

本发明意欲解决以上所描述的问题，并且目的之一是提供有效治疗至少一种眼病的眼用组合物，该眼病选自角膜损害、角膜感觉退化、干眼综合征和泪液分泌过少。

发明者最终发现了作为他们研究的结果的由通式(Ⅰ)表示的化合物：其中，A和B独立是低级亚烷基，而X、Y和Z独立是卤原子，该化合物可极好地改善糖尿病性角膜损害和角膜感觉退化。