[发明专利]一种干燥的或冷冻的含有一种Ⅲ级抗心律失常化合物的药用制剂

说明书

                本发明领域

本发明涉及含有一种Ⅲ级(class Ⅲ)抗心律失常化合物的干燥制剂，该化合物是以结晶或非结晶盐或它们的组合形式存在，其中所述相反离子选自药学上可接受的水溶性有机酸或无机酸。本发明也涉及含有一种Ⅲ级抗心律失常化合物的冷冻制剂，该化合物是以一种盐溶液的形式存在，其中所述相反离子选自药学上可接受的水溶性有机酸或无机酸。优选的制剂含有化合物3，7-二氮杂双环[3．3．1]壬烷-3-羧酸7-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟丙基]-1，1-二甲基乙基酯(此后称化合物A)的盐。本发明的另一方面包括化合物A本身的盐、制备所述制剂的方法、以及该制剂用于预防和／或治疗心律失常的用途。

                      本发明背景

心律失常被定义为反常的速率、规律或心搏动的起源位置或因传导障碍引起反常的活动顺序异常。

临床上通过推测的起源位置(即室上的，包括前房的及房室的心律失常和心室心律失常)和／或速率(即缓慢心律失常(慢的)及快速心律失常(快的))将心律失常分类。

在治疗心律失常中，一些临床试验中的副作用(见，例如在NewEngland Journal of Medicine，321，406(1989)中所报道的心律失常抑制试验(CAST)结果)已经促使药物向选择性延缓心脏再极化的化合物方向发展，因此延长ECG的QT间隔，所述在临床试验中引起副作用的药物主要是通过降低传导速率(Ⅰ级抗心律失常的药物)起作用。Ⅲ级抗心律失常药物可根据药物延长动作电位持续时间(由向外K⁺流堵塞或向内的离子流的增加引起)及不应期来定义，不影响心脏的传导。

至今为此，已知通过延缓再极化起作用的药物(Ⅲ级或其它)的主要缺点之一是己知它们全都引起一种独特的前心律失常即所谓的torsades de pointes，该疾病有时引起死亡。从安全的观点考虑，在提供有效的抗心律失常药时减少这种现象(这种现象在给予非心血管药物如吩噻嗪、三环抗忧郁药、抗组胺药及抗生素时所显示的结果中出现)是一个需要解决的关键问题。

大多数抗心律失常药(包括Ⅲ级抗心律失常药)作用持续时间在3到12小时之间。例如，选择性的Ⅲ级抗心律失常药伊布利特(Pharmacia & Upjohn)的消除半衰期在静脉给予人类患者这类药时平均为约6小时。

在减少与抗心律失常药有关的副作用(包括trosades de pointes)时，预料静脉给药有效而作用时间短的化合物具有优势。因此，可以预料具有相对短的作用持续时间的化合物(此后称“短效化合物”)当用于心律失常的急性转换期时具有临床优势，包括减少监护时间和住院时间。

本发明的Ⅲ级抗心律失常化合物，包括化合物A，在用于预防和治疗心律失常时是此类短效化合物。在国际专利申请WO99／31100中描述了它们的性质及其制备，在此引入该专利申请作参考。

化合物A难溶于水并且在水溶液中不稳定。因此化合物A不易配制成一种现成可使用的水溶液。

本发明的Ⅲ级抗心律失常化合物包括化合物A(它是一个弱碱)的物理-化学性质，如低的水溶性及在水溶液中特别是在低pH时分解等性质给配制含有这些化合物的药用制剂带来了困难，这些制剂在贮存期间稳定并易于给药如以适宜的体积胃肠外给药。

另外所述酸性溶液的非生理的低pH使活性物质分解并使该溶液的贮存稳定性不够。

因此，本发明的目的之一就是提供含有具有良好的贮存稳定性的Ⅲ级抗心律失常化合物的药用制剂。

本发明的另一个目的就是提供具有良好的贮存稳定性的化合物A的胃肠外给药的药用制剂并且该制剂易于以溶液给予哺乳动物。

本发明的再一个目的就是提供制备此类胃肠外给药的药用制剂的方法。

                本发明概述

一方面本发明涉及一种干燥的药用制剂，该制剂可临时制成含有一种Ⅲ级抗心律失常化合物的溶液，所述化合物是以结晶或非结晶盐或它们的组合形式存在，其中所述相反离子选自药学上可接受的水溶性有机酸或无机酸，所述化合物具有如下通式          其中R代表线性、分支、环状或无环的C_1-6烷基。

另一方面本发明涉及冷冻的含有一种Ⅲ级抗心律失常化合物的含水药用制剂，该化合物以盐溶液的形式存在，其中所述相反离子选自药学上可接受的水溶性有机酸或无机酸，所述化合物具有如下通式              其中R代表线性、分支、环状或无环的C_1-6烷基。