[发明专利]用于眼高压的取代的四氢呋喃前列腺素类似物

说明书

发明背景

本发明涉及新的化合物和组合物，以及它们在治疗青光眼和眼高压方面的使用方法。具体而言，本发明涉及使用某些D系列和F系列前列腺素类似物取代的四氢呋喃治疗青光眼和眼高压。

青光眼是一种会导致视神经损伤的进行性疾病，最终会使视力丧失。许多年来，已对这种疾病的病因进行了广泛的研究，但仍然未能完全弄清楚其原因。由于眼的前室中过量的水状液，这种疾病的主要症状和／或危险因素是升高的眼内压或眼高压。

水状液在前室中积聚的原因并不很清楚。众所周知，通过给予可降低眼内水状液产生的药物，可至少部分控制升高的眼内压(“IOP”)，例如β-受体阻断药和碳酸酐酶抑制剂，或者给予可增加水状液流出眼睛的药物，例如缩瞳药和拟交感神经药。

通常用于治疗青光眼的大多数药物均有潜在严重的副作用。缩瞳药如毛果支香碱可造成视力模糊和其它视力副作用，可能会降低病人的依从性或导致治疗终止。系统性给药碳酸酐酶抑制剂也可能引起严重的副作用，如恶心、消化不良、疲劳和代谢性酸中毒，这些副作用可影响到病人的依从性和／或导致治疗终止。另外，一些β-受体阻断药因其对肺组织中的β-2受体的作用而使肺副作用的严重性大为增加。拟交感神经药可能会引起心动过速、心律不齐和高血压等病症。因而，人们仍希望找到一种治疗剂，其可用于控制与青光眼相关的升高的眼内压。

前列腺素是花生四烯酸的代谢衍生物，近年来对其降低IOP的药效可行性进行了研究。体内的花生四烯酸被转化成前列腺素G₂，而前列腺素G₂再被转化成前列腺素H₂。其它天然的前列腺素为前列腺素H₂的衍生物。业已发现了一系列不同类型的前列腺素，包括A、B、D、E、F、G、I和J系列前列腺素(EP 0 561073 A1)。本发明感兴趣的化合物是那些显示出与由PGD₂(式(Ⅰ))和PGF_2α(式(Ⅱ))表现出的IOP降低机制类似的化合物：

前列腺素DP受体激活与IOP降低作用间的关系并不十分清楚。各种出版物已报导，DP受体激活会导致第二传递信使激活，具体地说，DP受体激活会刺激腺苷酸环化酶且产物会增加cAMP水平(Thieraueh，前列腺素和其受体：Ⅱ．受体结构和信号传导，高血压杂志，第12卷，1-5页(1994))。不论其机理如何，PGD₂显示出可降低IOP作用(Nakajima，前列腺素D₂和其类似物，BW245C，对人体眼内压的作用，Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成PGD₂类似物。

在现有技术中已对合成PGD₂型类似物有过报导(Graefe′s Archive眼科学229卷，411-413页(1991))。虽然某些PGD₂-型分子可降低IOP，但是，经局部眼给药，这些类型的分子也会产生不良的副作用。这些副作用包括初始IOP增加、结膜充血，微管渗透性增加及嗜酸性细胞浸润性增加(Alm，前列腺素衍生物在青光眼治疗中的潜在作用，Current Opinion inOPhthalmology 4卷，11号，44-50页(1993))。

类似地，前列腺素FP受体激活与IOP降低作用间的关系也并不十分清楚。据信，FP受体激活会导致增加水状液的流出。不论其机理如何，PGF_2α和其某些类似物显示出可降低IOP的药效(Giuffre，前列腺素F_2α对人体眼的作用，Graefe′s Archive眼科学222卷，139-141页(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F_2α-1-异丙基酯降低眼内压而不降低水状液流出，美国眼科学杂志，105卷，30-34页(1988))。因此，在该领域中感兴趣的是开发具有可降低IOP药效的合成的PGF_2α类似物。