[发明专利]制备对映体纯托品酸酯的方法

说明书

本发明是关于以高纯度和高产量，来制备(+)-和(-)-托品酸的酯类的方法。

以合成方法制备对映体纯(+)-和(-)-托品酸的酯类的问题，至今尚未获得令人满意的解决。消旋托品酸酯的对映体分离经常面对惊人的实验困难问题，而通常无法完成。这特别适用于阿托品较高级经取代的同系物和类似物，如N-异丙基降托品，商品溴化异丙托品的前身。

根据I.Mamlock和R.Wolffenstein(Ber.dtsch.Chem.Ges.41，731(1908))的托品酸酯的传统合成方法，其中使O-乙酰基托品酸氯化物与托品氢氯化物反应，不产生令人满意的结果，可能是因为托品氢氯化物不良的溶解性所致。该方法已不用于旋光性托品酸。

该方法是有问题的，因为容易发生副反应。它适用于碱性条件，在该条件下有水份被排除的危险，同时另一方面使用通常是不易溶解的氨基醇类，需要提高温度，而这可能导致高度分裂的副-产物的形成；特别应该提及的是经过脱水的化合物(脱辅基化合物)和二聚作用的产物。

现在已意外发现对映体纯的下式的氨基醇的(+)-托品酸酯通过下述方法来制备其中Q代表CH₂-CH₂、CH₂-CH₂-CH₂、CH＝CH或CH-CH或R代表直链或支链C_1-4烷基，(a)将相应的旋光性托品酸进行乙酰化，(b)使用亚硫酰氯将所得的O-乙酰基托品酸转化为酸性氯化物，(c)在环境温度下，在惰性溶剂中，可按需要添加过量的氧化铝，而使酸性氯   化物与式I的氨基醇的甲磺酸盐反应，(d)通过强酸的作用使所得的化合物脱乙酰基，并(e)分离所获得的旋光性托品酸酯。

可从D，L-托品酸，首先用已知方法制备有旋光性碱的盐，并使该盐再结晶数次，而制得作为起始物质所需的(+)-和(-)-托器酸。适当的碱可以是，例如(-)-奎宁，同时结晶的溶剂可以是乙醇。这样制备的(+)-托品酸，具有99.8％的纯度([α]²⁰_D＝+73.1；c＝1在乙醇中)。

根据(a)的反应，最好是在环境温度下进行，而根据(b)的反应最好立刻随后实施，它在环境温度或稍高的温度下进行而没有乙酰基化酸的中间物分离。

在数天内进行步骤(c)，在诸如二氯甲烷之类的惰性溶剂中，在0℃到约30℃的温度之间，优选的是在环境温度下，使式(I)化合物的甲磺酸盐进行反应，并加以搅拌，同时可使用过量的氧化铝以结合该酸。一旦在减压下已排除溶剂，便可进一步直接处理残余物。

在步骤(d)中，若在环境温度下，利用稀的含水无机酸，如2-20％盐酸，优选是3-10％盐酸进行脱乙酰基作用，则获得良好的结果。因此，例如在约2天内，用5％盐酸得到完全的反应。

反应产物可通过在过量稀释的(例如20％)氢氧化钠溶液，或是在碱金属碳酸盐的水溶液内搅拌酸性的反应溶液并过滤沉淀出的晶状产物，而以碱的形式分离(步骤(e))。可使用在-15到+50℃之间的温度；最好是在大约20℃下使用碳酸钠溶液。该盐，例如相应的氢氯化物，可通过将化学计量的醚化盐酸加到碱溶液中，例如在二氯甲烷中，而轻易地由该碱制备。

以这种方式获得的酯类，由纯度超过99％的旋光性化合物所组成，假设起始的酸是相当纯的。

根据本发明制得的旋光性酯类，对于制备相应的抗胆碱的季化合物而言是有价值的中间产物，诸如相应的N-甲基溴化物或N-甲基甲磺酸盐，它们可用作例如治疗气喘病或呼吸道阻塞性疾病的药物。

可通过没有外消旋作用的传统方法来制备季化合物。

在下列实施例中更详细地解释本发明的反应，但根据本发明的反应条件，并不受限于所提供的特定数据。实施例1(-)-托品酸-N-异丙基降托品酯氢氯化物

(a)在环境温度搅拌下将13.3克的(-)-托品酸加至31.4克的乙酰氯中，在一小时内形成了澄清的溶液。在另一小时后，根据薄层层析法(TLC)，基本完成了该反应。在30分钟，将47.5克亚硫酰氯逐滴加到(-)-O-乙酰托品酸溶液内。在环境温度下搅拌该溶液过夜，然后在50℃下再搅拌一小时。在35℃减压下蒸发后，留下18.9克的褐色液体，[α]²⁰_D＝-87.8(c＝0.5在氯仿中)。通过光谱可确认想要化合物的存在。