[发明专利]1,3－二甲基－5－氟吡唑－4－(N－苯基)甲酰胺类化合物的制法

说明书

本发明涉及新的制备已知作为具有杀真菌活性的活性化合物的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物的方法。本发明还涉及新的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟和其作为中间产物的应用。

现已公开，通过对相应的5-氯吡唑衍生物进行氟化，可以得到某些1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰胺类化合物(参见EP-A-0199822)。这样，通过用氟化钾处理1,3-二甲基-N-(1,1-二甲基-1,2-二氢茚-4-基)-5-氯吡唑-4-甲酰胺得到了1,3-二甲基-N-(1,1-二甲基-1,2-二氢茚-4-基)-5-氟吡唑-4-甲酰胺。该方法的缺点是使用通过昂贵的方法制得的产物作为起始原料。另一缺点是所要的化合物的产率较低。此外，由于需要高的反应温度，所以只有具有对热稳定的取代基的物质才可以用此方法制备。

也已公开，许多1-甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺类化合物可以从相应的1-甲基-5-氯吡唑-4-甲醛类化合物开始合成(参见WO93-11117)。这样，例如，1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-[N-(2-环庚基)苯基]甲酰胺可以如下制得：使1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲醛与氟化钾反应，用重铬酸钾将在该反应中形成的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲醛转化成1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-羧酸，通过用亚硫酰氯处理该化合物制备1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氯，以及使后一产物与2-环庚基苯胺反应。该合成过程可用下述反应式具体说明：

该方法的主要缺点是需要许多反应步骤，并在第一阶段中的氟化反应的产率非常低。

现已发现，下式(Ⅰ)化合物可以通过下述方法制备：式中Ar代表任选取代的苯基，所述方法是：a)在第一步，使下式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化物适当的话在稀释剂存在下反应，以及b)在第二步，使在上述反应中形成的下式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与下式(Ⅳ)的苯胺类化合物适当的话在酸接受体存在下并且适当的话在稀释剂存在下反应，式中Ar具有前述意义。

特别令人惊奇的是，通过本发明的方法可以以高产率和优良的纯度得到1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-(N-苯基)甲酰胺。事实上，基于已知的现有技术，预期对吡唑环和在酸基团中的氟化反应不会同样地成功。此外，估计在与苯胺类化合物的反应中酰氟不如相应的酰氯活泼并因此形成所要的终产物有些困难。然而，与预期相反，情况并非如此。事实是，进行所述的两步方法没有问题并且没有明显的副反应。

如果在第一步1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯与氟化钾反应而在第二步使在该反应中形成的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟与2-环庚基苯胺反应，那么本发明的方法过程可用下式具体说明：

在进行本发明方法时作为起始物所需要的式(Ⅱ)的1,3-二甲基-5-氯吡唑-4-甲酰氯是已知的(参见JP-A-1990-85257和Chem.Abstr.113,78387)。

在进行本发明方法的第一步时可能的反应组分都是常规的金属氟化物、氟化铵和氟化鏻类化合物。可以优选使用碱金属氟化物如氟化钾和氟化铯以及氟化铵或氟化三苯基甲基鏻。这些氟化物是已知的。

在进行本发明方法的第一步中形成的式(Ⅲ)的1,3-二甲基-5-氟吡唑-4-甲酰氟是新的。它被用作进行本发明方法的第二步的起始物。

式(Ⅳ)提供了作为进行本发明方法的第二步的反应组分所需的苯胺类化合物的一般定义。在该式中，Ar优选代表下式基团：式中m代表0或1，

R¹代表氢或甲基，或者Ar优选代表下式基团：式中n代表0或1，