[发明专利][1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉酮衍生物,其制备和用途

说明书

本发明涉及治疗活性的杂环化合物，其制备方法，含有该化合物的药物组合物的以及用其治疗的方法。

更具体地说，本发明涉及[1，2，4]三唑并[4，3-a]喹喔啉酮衍生物，其可用于治疗任何由于兴奋性氨基酸机能亢进引起的适应症。

现有技术已知了各种相关的化合物。

因此，EP-A-0040401在属类上描述了在三唑并环上用诸如烷基、酰基或烷氧羰基取代的三唑并喹喔啉-4-酮。文称这些化合物具有有用的抗高血压活性。

在美国专利5153196中公开了某些兴奋性氨基酸受体拮抗剂及其使用方法。该化合物与在三唑并环上具有一个H、烷基、芳基或CF3取代基的三唑并喹喔啉酮一致。

另外，国际专利申请WO93/20077描述了在三唑并环上选择性用低级烷基(其可以被一或二(低级烷基)氨基取代)取代的稠合喹喔啉酮衍生物。

L-谷氨酸、L-天冬氨酸和许多其它密切相关的氨基酸都可激活中枢神经系统(CNS)的神经元。生物化学、电生理和药理学研究证实了这一点，并且确实了酸性氨基酸是哺乳动物CNS中大多数兴奋性神经元的传递质。

与谷氨酸介导的神经传导相互作用被认为是治疗神经和精神病的有用方法。因此，已知的兴奋性氨基酸拮抗剂具有强抗焦虑作用(Stephens等，精神药理学(Psychopharmacology)90，143-147，1985)、抗惊厥性(Croucher等，科学(Science)216，899-901，1982)和肌肉松弛特性(Turski等，神经学快报(Neurosci，Lett.)53，321-326，1985)。

已表明，细胞外兴奋性氨基酸的聚集，随后神经元的过度刺激可解释神经障碍(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化、帕金森氏症、早老性痴呆、亨廷顿舞蹈病、癫痫病)中观察到的神经元变性，以及在脑缺血、缺氧和低血糖或者头部及脊髓创伤后观察到的精神和运动障碍(McGeer等，自然(Nature)263，517-519，1976；Simon等，Science 226，850-852 1984；Wieloch，Science 230，681-683，1985；Faden等，Science 244，798-800，1989；Turski等，Nature 349，414-418，1991)。其它可能的适应症有精神病、肌强直、呕吐和痛觉缺失。

兴奋性氨基酸通过突触前或突触后定位的特殊受体发挥其作用。基于电生理和神经化学证据，目前将这些受体便利地细分成三组：1.NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体，2.AMPA受体，和3.红藻氨酸受体。L-谷氨酸和L-天冬氨酸可能激活以上所有的兴奋性氨基酸受体以及其它类型的受体。

将兴奋性氨基酸受体如上分类为NMDA、AMPA和红藻氨酸受体主要基于以下电生理和神经化学发现。

1)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体对兴奋性NMDA表现出高度的选择性。鹅膏蕈氨酸、L-高半胱氨酸、D-谷氨酸和反式-2，3-哌啶二羧酸(反式-2，3-PDA)对这些受体表现出强至中度的激动活性。最强的选择性拮抗剂是2-氨基-5-膦酰基羧酸的D-异构体，例如2-氨基-5-膦酰基戊酸(D-APV)和3-[(±)-2-羧基哌嗪-4-基]-丙基-1-膦酸(CPP)，而长链2-氨基二羧酸的D-异构体(例如D-2-氨基己二酸)和长链二氨基二羧酸(例如二氨基庚二酸)表现出中度拮抗活性。在哺乳动物中枢神经系统中，特别是脊髓中已充分研究了NMDA诱导的突触反应(J.Davies等，生理学杂志(J.Physiol.)297，621-635，1979)，该反应可被Mg²⁺强烈抑制。

2)AMPA受体可选择性被AMPA(2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)激活，其它强的激动剂为使君子氨酸和L-谷氨酸。谷氨酸二乙酯(GDEE)是该位点的选择性但极弱的拮抗剂。AMPA受体对Mg²⁺相对不敏感。