[发明专利]生产β-氨基醇的方法

说明书

本发明涉及新的生产β-氨基醇，即下式2-〔3(S)-氨基-2(R)-羟基-4-苯基丁基〕-N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺的方法：

上式化合物已在例如欧洲专利公开0432695的实施例1中具体公开，并且是有价值的生产药物活性化合物的中间体。例如如上述已公开的欧洲专利公开中实施例1和3所述，式I化合物可转化成这样的药物活性物质，它们适于治疗病毒感染，特别是治疗由HIV和其它逆转录病毒引起的那些感染。

本发明方法的特征在于：a)使下式L-苯基丙氨酸与邻苯二甲酸酐反应，b)将所生成的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙酸产物转化成相应的酰氯，c)还原所得到的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙酰氯产物：d)将所得到的下式3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛产物转化成下式1-氰基-3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醇e)水解产物式VI腈，f)将所形成的下式3(S)-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸产物：与氯甲酸的低级烷基酯或苯基或苄基酯反应，g)环化所得的下式3(S)-[低级烷氧基羰基氨基-，苯氧基羰基氨基-或苄氧基羰基氨基]-2-羟基-4-苯基丁酸产物：其中R代表低级烷基，苯基或苄基，h)用低级链烷醇酯化所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸产物：i)还原所得下式(4S，5S)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-羧酸低级烷基酯产物：其中R¹代表低级烷基，j)在碱存在下，将所得到的下式(4S，5S)-4-苄基-5-羟甲基-噁唑烷-2-酮产物：与通式R²-SO₂Cl磺酰氯反应，其中R²代表低级烷基，苯基或被卤素，低级烷基或硝基单-或二-取代的苯基，k)将所生成的下述通式磺酸酯：其中R²的定义同上，在碱存在下与下式N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺反应：和l)用碱处理下式2-[(4S，5R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-N-叔丁基-十氢化-(4aS，8aS)-异喹啉-3(S)-甲酰胺产物：

式V的3-苯基-2(S)-邻苯二甲酰亚氨基丙-1-醛可以很容易地通过下面所述制得：在甲苯中加热式II L-苯基丙氨酸和邻苯二甲酸酐，将产物式III N-被保护的L-苯基丙氨酸在甲苯和催化量二甲基甲酰胺中与草酰氯反应，并在甲苯中，在HCl捕获剂如1，2-亚丁基氧存在下催化(Pd/C)氢化所生成的式IV酰氯产物，得到相应所希望的式V醛。

为产生腈VI，较有利的是将醛V的溶液，例如甲苯溶液，与焦亚硫酸钠水溶液混合，并将所生成的焦亚硫酸盐和醛V的加成产物任选地在溶剂，如水或任选的含水二氯甲烷或甲苯中用氰化钠处理。在一种方法变型中，还优选在-70℃至0℃下，例如在-15℃，将醛V和溴化锌(II)在溶剂如二氯甲烷中的混合物用氰化三甲基硅处理，并加入柠檬酸的乙醇溶液裂解所生成的氰醇的甲硅烷基醚。

在另一方法变型中，将醛V的溶液，例如甲苯溶液，与NaCN水溶液反应，并借助加入酸维持pH值在5至7.5之间，产生氰醇。

在再一方法变型中，较有利的是在冷却下，宜在-10℃至0℃下，将醛V和氯甲酸苄酯的二氯甲烷溶液在氯化苄基三乙铵存在下与氰化钠反应，并在溶剂如乙醇或二氯甲烷中氢化所得产物氰醇的碳酸苄酯，其中得到腈VI。

腈VI最好是在共溶剂如1，4-二噁烷存在下用无机酸水解。水解优选在大约70℃至回流温度下用盐酸进行。本发明发现，缺少1，4-二噁烷能导致反应明显加快。10至20小时后反应完全转化。增加温度至＞125℃(这需要使用加压装置)可显著缩短水解时间。所形成的邻苯二甲酸通过下面所述分离：冷却反应混合物至20℃至-15℃，优选0-5℃，过滤，其中几乎所有邻苯二甲酸以结晶态产生。滤液中含有实质上纯净的β-氨基酸VII，优选不分离而直接用于下一步。