[发明专利]新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途

说明书

发明领域

本发明涉及具有治疗活性的新的杂环化合物，其制备方法及其制备用中间体，含有所述化合物的药用制剂以及医疗用途。

发明背景

目前存在着大量的急性和慢性神经精神疾病，而尚无安全和临床有效的治疗方法。这类疾病包括广谱的初始病状，其特征是开始为进行性的病程，不久或后来发展为神经元细胞的死亡和功能失调。中风、大脑局部缺血、损伤或神经变性疾病如阿尔茨海默氏病或巴金森氏疾病，都共同存在着与大脑和/或脊柱索神经变性有关的病状。

目前对可能具有神经变性疾病治疗作用的探索，涉及研究兴奋性氨基酸拮抗剂，脂质过氧化抑制剂，钙通道拮抗剂，花生四烯酸途径的特异性通道的抑制剂，K类阿片激动剂、腺苷激动剂、PAF拮抗剂和多种其它的药物。现在，对于属上述作用机理的化合物，何种具有相对大的重要性，还无一致意见。

在涉及2-卤代噻唑化合物与酮烯醇酯反应的论文中，J. F. Wolfe和同事(有机化学杂志(J. Org. Chem.)1986，51，1184-1188)描述了具有下式所示的双-(2-噻唑基)衍生物：在合成2-芳酰基噁唑化合物的论文(合成(Synthesis)1984，1048-1050)中，披露了下面化合物：

上述任一化合物，都与药理活性无关。上述化合物的取代类型也在本发明范围之外。

在专利申请DE 2801794(US 4371734)中要求保护具以下通式的噻唑类的制备方法：所述噻唑类的具体实例是4-甲基-α-(4-苯基-2-噻唑基)-2-噻唑乙腈。所述的化合物可用作为制备某些染料的中间体。未说所述化合物具有药理作用。基团R₁和R₂的定义使这些化合物在本发明范围之外。

在合成氘标记噻唑化合物的论文中，Roussel和Metzger(Bull. Soc.Chim. Fr.，1962，2075-2078)描述了1，1-二(2-噻唑基)乙醇的分离与部分特性。该化合物与药理活性无关。该化合物在本发明的权利要求1中已放弃，它不在本发明范围之内。

本发明

本发明一个主要目的是提供结构新颖的杂环化合物，由于其药理学特点，期望它们在治疗急性和慢性神经精神疾病方面具有价值，该疾病的特点是进行性过程，不久或以后发展为神经元细胞死亡和功能失调。这类疾病包括中风；大脑局部缺血；由于脑和/或脊柱损伤而致功能失调；低氧和缺氧症，例如由于淹溺而致，包括产期和新生儿低氧窒息性脑损伤；多部位梗塞痴呆；爱滋病(AIDS)痴呆；神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、巴金森氏病、亨廷顿舞蹈病、癫痫、多处硬化症和肌萎缩性侧索硬化症；与体外循环有关的外科手术或脑外科手术相关的脑功能失调，所述脑外科手术包括颈动脉内膜切除术；以及由于暴露于神经毒素或辐射而致中枢神经系统(CNS)功能失调。本发明化合物在沙土鼠双侧梗塞的局部缺血模型上，能抑制延迟性神经元死亡，而显示出治疗应用前景。

本发明涉及具有通式(I)的化合物及其几何和光学异构体和外消旋体(若这样的异构体存在的话)以及其药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物：其中：

X₁和X₂独立代表O、S或Se；

Y₁和Y₂独立代表C或N，条件是Y₁和Y₂中至少一个是N；

Y₃和Y₄独立代表C或N，条件是Y₃和Y₄中至少一个是N；

R₁和R₂独立代表一个或多个独立选自下列的基团：氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、羟基-低级烷基、低级酰氧基-低级烷基或为CF₃；和A是或其中W是O、S、NH或N-低级烷基，

R₃是H、低级烷基或低级酰基，

或WR₃为H，

R₄为低级烷基或低级全氟代烷基，或R₃和R₄一起形成一个环，其中n是2、3或4，

R₅和R₆独立地为氢或低级烷基；但条件是不包括1，1-二(2-噻唑基)乙醇。

“药学上可接受的酸加成盐”包括下面的这些盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、乙烷二磺酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、和琥珀酸盐，但不局限于这些盐。