[发明专利]治疗局部缺血和相关疾病的杂环衍生物

说明书

本发明涉及式(I)的取代杂环衍生物，其药物上可接受的盐，制备这些化合物的方法及含有它们的药物组合物。本发明化合物是钙和/或钠通道拮抗剂，并且可有效地治疗局部缺血和其它疾病症状，并具有保护活性以抵御产生大脑局部缺血的一些有害因素。

本发明化合物是各种氨基的杂环衍生物，有几个结构上相关的化合物公开在美国专利4,829,065，5,043,447，5,091,428，英国专利1,434,854和日本专利49,093,379中。

本发明第一方面涉及下式(I)化合物及其药物上可接受的盐：其中：m是0或1；R¹是氢，羟基，或低级烷基；R²是氢，或低级烷基；R³是或R²和R³与其连接的氮原子一起代表下式基团：其中：

n是0或1；

p是0，1，2或3；

q是0或1；

R⁴是氢，低级烷基，环烷基，或任意取代的苯基；

R⁵是任意取代的苯基；

X是(CH₂)_p，或4-哌啶-1-基；

Y是CH，CH-O-，CH-S-，或氮；

Z是CH₂，NH，硫，或氧；及A选自下式基团：其中：

R⁹是低级烷基，或任意取代的苯基；

R¹⁰是氢，或低级烷基；

R¹¹是低级烷基，或任意取代的芳基；

R¹²是氢，低级烷基，低级烷氧基，卤，或三氟甲基；及

W是氧，硫，或NR¹⁵；

其中：R¹⁵是氢，或低级烷基；条件是R⁹，R¹⁰，R¹²和其侧链不能连接在杂原子上。

本发明第二方面涉及含有至少一个式(I)化合物和一种或多种药物上可接受的赋形剂的药物组合物。

本发明第三方面涉及用式(I)化合物治疗哺乳动物的某些疾病，这些疾病为通过直接神经元保护或钙通道抑制剂，钠通道抑制剂，或钙和钠通道抑制剂治疗的疾病，这些疾病包括：

通过直接神经元保护治疗的疾病如：局部和全面性脑缺血，脑缺血包括由神经变性引起的缺血，产期窒息，脊柱损伤，末梢神经缺血，末梢神经损伤，神经病患者疼痛，头损伤，原发性大脑内出血，脑病，癫痫或癫痫神经病症状，和神经病学疾病如阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病和痴呆；

通过钙通道抑制剂，钠通道抑制剂，或钙和钠通道抑制剂治疗的疾病，这些疾病包括：

通过抑制脑血管痉挛和脑血管舒张治疗的疾病，如偏头痛，休克，由蛛网膜下出血引起的痉挛，和由滥用可卡因引起的脑血管缺血；

通过抑制细胞水肿治疗的疾病，如脑水肿和低钠血脑病；

心血管疾病，如高血压，心绞痛，稳定和不稳定心绞痛，梗死性心绞痛，心律失常，血栓，心肌梗死，栓塞，充血性心脏衰竭如慢性或急性心力衰竭；

由末梢血管疾病引起的小腿缺血的疾病，包括间隙性跛行；

以平滑肌痉挛为特征的疾病，包括可逆性气道阻塞，哮喘，输尿管痉挛，膀胱痉挛，子宫痉挛，和过敏性肠综合征；

预防在外科手术期间如移植物分流术，血管造影术，血管成形术，移植期间器官保存的血管收缩和/或缺血性组织损伤，高血压危象，和手术后高血压；

通过利尿治疗的疾病；和尿毒症脑病；

该方法包括将有效量的式(I)化合物或含有式(I)化合物的药物组合物给药予哺乳动物。

本发明第四方面涉及式(I)化合物的制备方法。定义

在本文中：

“烷基”意指支链或直链含有1-12个碳原子的饱和烃的单基团，如甲基，乙基，丙基，叔-丁基，正-己基，正-辛基，正-壬基等，除非其它说明。

“低级烷基”意指支链或直链含有1-6个碳原子的饱和烃的单基团，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔-丁基，丁基，正-己基等，除非其它说明。

“环烷基”意指饱和的单价单环含有3-8个碳原子的烃基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基，并可被上述低级烷基任意取代。

“低级烷氧基”意指-O-R基团，其中R为如上定义的低级烷基。