[发明专利]苯并噻吩类化合物的用途

说明书

子宫纤维变性是一个古老的并且始终存在的临床问题，其存在方式多种多样，包括子宫肥大、子宫平滑肌瘤、子宫肌层肥大、子宫纤维变性和纤维变性子宫炎。实际上，子宫纤维变性是纤维瘤组织在子宫壁上不适宜的沉积这样一种病症。

该病症是妇女痛经和不育症的起因。对该病症的准确起因所知甚少，但是有证据表明它是纤维瘤组织对雌激素的不适宜应答。通过每日给兔子施用雌激素，经3个月使兔子诱发了该病症。每日给豚鼠施用雌激素，经4个月诱发了豚鼠的此种病症。此外，在大鼠中雌激素引起了同样的肥大。

子宫纤维变性最通常的治疗方法包括外科手术法，该治疗方法既是昂贵的，并且有时又是造成并发症如形成腹部粘连和感染的根源。对于某些患者，开始的手术仅仅是暂时性的治疗，并且纤维瘤再次生长。在这些情况下，要进行子宫切除术，以有效地既终止纤维瘤也终止了患者的生殖寿命。也可以施用促性腺激素释放激素拮抗剂，然而由于这类拮抗剂会导致骨质疏松症，其应用是适度的。

本发明提供了抑制子宫纤维变性的方法，该方法包括给需要治疗的人或其他哺乳动物施用有效量的式I化合物及其可药用盐和溶剂化物：其中R¹和R³独立地为氢、-CH₃、或，其中Ar是任意取代的苯基；

R²是选自吡咯烷子基和哌啶子基的基团。

本发明涉及发现所选的一组2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩类(各种苯并噻吩)，即式I化合物可用于抑制子宫纤维变性。本发明提供的治疗方法是：给需要抑制子宫纤维变性的病人施用抑制子宫纤维变性有效剂量的式I化合物或其可药用盐或溶剂化物。术语抑制定义为包括其通常可接受的含义，它包括对易患子宫纤维变性的患者的预防性治疗、控制和/或治疗已存在的子宫纤维变性。因此本发明方法包括医疗和/或(如果需要)预防性治疗。

一般来讲，可以将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起进行配制并压成便于口服给药的片剂，或者配制成便于口服给药的酏剂或溶液剂；或者配制成肌内或静脉途径给药的注射剂。本发明化合物可以经皮给药，并且可以配制成持续释放等剂型。

用于本发明方法的化合物可以按既定的方法制备，如美国专利4,133,814，4,418,068和4,380,635所述的方法，将它们收编在本申请中作为参考。通常该方法用具有6-羟基和2-(4-羟基苯基的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、烷基化并脱保护，得到式I化合物。在上述讨论的美国专利中提供了这些化合物的制备实例。取代的苯基包括由C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一次或两次取代的苯基。

用于本发明方法的化合物可以与各种有机和无机酸和碱反应生成可药用的酸和碱加成盐，可药用的酸和碱加成盐包括通常用于制药化学的生理上适用的盐。所述的盐也是本发明的一部分。生成所述盐的常用无机酸包括氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。盐也可用有机酸得到，可以应用的有机酸有例如脂肪族一和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。所述可药用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、经基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐，硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、四邻苯二甲酸盐(teraphthalate)、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水扬酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。

可药用的酸加成盐通常由式I化合物与等摩尔或过量的酸反应而制得。通常使反应物于互溶剂如乙醚或苯中进行化合。盐通常约在1小时至10天内从溶液中析出，可经过滤分离，或按常规方法除去溶剂。