[发明专利]喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法

说明书

本发明涉及含结晶水的结晶(以下简称为水合形式或水合物)和无结晶水的结晶(以下简称为无水形式或无水物)，并涉及选择性制备这些结晶的方法，还涉及含这样的结晶形式的药物制剂。

由式(I)所代表的喹诺酮衍生物，即7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(以下称为化合物(I))具有极安全的强抗菌活性(参见EP-A-0341493或JP-A-2-231475；在此使用的术语“JP-A”是指“未审查的公开的日本专利申请”)，预计它将是极佳的合成的抗菌剂。所述式(I)喹诺酮衍生物如下：

已发现化合物(I)可以除1/4(0.25)水合物以外的几种水合物的形式存在，例如1/2(0.5)水合物(即半水合物)，1水合物(即一水合物)和3/2(1.5)水合物(即倍半水合物)。还发现，除这些水合物外还存在无水物形式。

化合物(I)的水合物形式包括具有不同数目的结晶水分子的多种类型的结晶。由于取决于结晶或重结晶的条件，在生成的结晶中产生多种类型的水合物，这样的结晶不适宜作为用于固体药物制剂的主体原料(bulk material)。

本发明人经广泛研究发现：通过控制结晶或重结晶的条件，可以有选择性地制备化合物(I)的特定水合物或无水物的结晶。基于这一发现完成了本发明。

因此，本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括在含水溶剂或水中处理7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，或者用含水溶剂或水将化合物(I)重结晶。

本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括在含水溶剂或水中处理7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。

本发明涉及选择性地获得化合物(I)的3/2水合物的方法，它包括用含水溶剂或水将7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸重结晶。

本发明还涉及前述的方法，其中的含水溶剂是含氨的含水乙醇。

本发明还涉及7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物。

本发明还涉及7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸无水物。

本发明还涉及基本上具有以下X-射线衍射特征的7-[(7-(S)-氨基-5-氮杂螺[2，4]庚-5-基]-8-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸3/2水合物的结晶。

d值(点阵间距)                相对强度



11.47                        弱

10.49                        强

9.69                         弱

7.12                         极弱

6.87                         强

6.23                         强

5.68                         弱

5.25                         强

4.90                         极强

4.71                         极弱

4.61                         弱

4.25                         弱

4.15                         极弱

4.01                         强

3.85                         极弱