[发明专利]二氢化茚衍生物和其制法及合成该衍生物的中间体

说明书

本发明涉及新的具有预防内毒素性休克作用和/或治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物（indane  derivative），其制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。

在日本特许公开23853/1988中公开了具有抗血栓形成作用的苯磺酰胺二氢化茚化合物如6-（2-苯磺酰胺-二氢化茚-5-基）-4，5-二氢-哒嗪-3（2H）-酮。在PCT专利申请公开15558/1992中公开了对于凝血噁烷A₂具有拮抗作用的苯磺酰氨基烷基二氢化茚化合物如6-[2-[（4-氯苯基）磺酰氨基甲基]-二氢化茚-5-基]-3-氧代-2，3，4，5-四氢哒嗪。

另一方面，目前治疗在受革兰氏阴性菌严重感染的患者身上发生的内毒素休克而普遍采用的药剂是甾类激素、抑肽酶（蛋白酶抑制剂）、和多巴酚丁胺（强心剂）。另外，目前普遍采用的治疗肾炎的药剂是去氢泼尼松（甾类药剂）、环磷酰胺（免疫抑制剂）、潘生丁、克冠二氮卓（抗血小板药）、haperin（抗凝血药）。

本发明的目的是提供一类新的具有优异的预防内毒素休克作用和/或优异的治疗肾炎作用的二氢化茚衍生物，这类二氢化茚衍生物的制备方法及合成二氢化茚衍生物的中间体。

本发明是关于用下述式（Ⅰ）表示的二氢化茚衍生物，其药物上可接受的盐以及其制备方法：

其中R¹表示低级烷基、低级链烯基或具有氮原子作为杂原子的取代或未取代的单环芳族杂环基;R²表示氢原子或低级烷基;和A表示低级亚烷基。

下面将详细说明本发明。

在本发明所需的化合物（Ⅰ）中，所说的具有氮原子作为杂原子的取代或未取代的单环芳族杂环基可以是，例如被1至4个取代基所取代的吡啶基，取代基选自低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基、巯基、氰基、二低级烷基氨基、氨基、取代的氨基（如低级烷氨基、二低级烷氨基、低级烷羰基氨基）、卤原子、羧基、低级烷氧羰基、低级烷羰基氧基、低级烷羰基、氨基甲酰基、二低级烷基氨基甲酰基、苯氧基。

在本发明的所需化合物（Ⅰ）中，优选的化合物是式（Ⅰ）中R¹为具有1至4个碳原子的烷基、乙烯基或吡啶基;R²为氢原子或具有1至6个碳原子的烷基;A为具有1至4个碳原子的亚烷基的化合物。更优选的化合物是式（Ⅰ）中R¹为乙烯基、R²为氢原子或具有1至3个碳原子的烷基;A为具有1至4个碳原子的亚烷基的化合物。

在本发明所需的化合物（Ⅰ）中，由于存在不对称碳原子而有二种旋光异构体。这二种旋光异构体和其混合物也包括在本发明的范围之内。

本发明的所需化合物（Ⅰ）可以以游离的形式或其药物上可接胺盐的形式用于医药用途。当以药物上可接受的盐使用时，其可以是无机酸盐如盐酸盐、磷酸盐和氢溴酸盐，有机酸盐如乙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐和甲磺酸盐。

本发明的所需化合物（Ⅰ）可以口服或胃肠外给药，并可以以其与适用于口服或胃肠外给药的赋形剂混合而成的医药制剂来使用。医药制剂也可以是固体制剂如片剂、胶囊和粉剂，或液体制剂如溶液、悬浮液和乳液。另外，当所需化合物（Ⅰ）胃肠外给药时，其可以以注射剂的形式使用。

所用的剂量根据患者的年龄、体重、和病情以及患者的疾病症状而变化，但通常，在口服给药的情况下，日剂量优选为1至300毫克/公斤，特别是3至100毫克/公斤，在胃肠外给药的情况下，日剂量优选为0.01至50毫克/公斤，特别是0.1至20毫克/公斤。

本发明的所需化合物（Ⅰ）可以用方法（A），即式（Ⅱ）的胺化合物或其盐与式（Ⅲ）的磺酸衍生物的反应或方法（B），即氧化式（Ⅳ）的化合物来制备：

其中R²和A如上述定义，

其中R¹如上述定义;X表示反应基团，

其中R¹、R²和A如上述定义。

磺酸衍生物（Ⅲ）的反应基团（X）可以是亲核分裂的基团如卤原子、烷氧基、低级烷基磺酰氧基、苯磺酰氧基、低级烷基取代的苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基。

胺化合物（Ⅱ）的盐可以是与无机酸如盐酸、氢溴酸和硫酸生成的盐，和与有机酸如琥珀酸和富马酸生成的盐。

方法（A）