[发明专利]取代的环烷基乙酰胺及其制法、药物和用途

说明书

本发明涉及异丁基取代的甲磺酰基-喹啉基甲氧基苯基-环烷基乙酰胺，其制备方法、有关药物以及其在药物中的用途。

取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)苯基乙酸衍生物和α-取代的4-(喹啉-2-基-甲氧基)-苯基乙酸衍生物已在欧洲专利第344519(US4970215)和欧洲专利第339416中公开。

本发明涉及新的通式(I)异丁基取代的甲磺酰基-喹啉基甲氧基苯基-环烷基乙酰胺及其盐，通式(I)化合物结构如下：式中R₁代表环己基，为外消旋体和对映体的形式；本发明还涉及通式(I)化合物的两个对映体化合物及其盐，其中R₁代表环戊基或环庚基。

在本发明范围内，优选生理上可接受的盐。按照本发明的化合物的生理上可接受的盐可以是本发明的物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。特别优选的盐例如是与下述酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。

另外本发明范围内的盐是金属盐，最好是一价金属盐和铵盐。优选的碱金属盐是诸如钠盐、钾盐和铵盐。

按照本发明的通式(I)化合物由通式(II)羧酸在惰性溶剂中及在碱和/或酸催化剂存在下与式(III)甲磺酰胺反应制得，必要时可将通式(II)羧酸预先活化，通式(II)羧酸结构如下：式中R₁的定义同上，式(III)甲磺酰胺结构如下：

         H₂N-SO₂-CH₃         (III)若要得到对映体，或者直接利用对映异构纯的酸(II)或者按常规方法拆分外消旋体(I)。

对映异构体最好用柱层析拆分。

本发明方法可用下列反应方程式举例说明：

磺酰胺化一般在惰性溶剂中并在碱和脱水剂存在下进行。

在这方面适宜的溶剂是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂，包括囟代烃类例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1，2-二氯乙烯或三氯乙烯，烃类例如苯、二甲苯、甲苯、己烷或环己烷或矿物油馏分，硝基甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈或六甲基磷酰胺。也可以用这些溶剂的混合物。特别优选二氯甲烷。

磺酰胺化适用的碱是常规的碱性化合物，最好包括碱金属和碱土金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，碱金属氢化物例如氢化钠，碱金属和碱土金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属醇盐例如甲醇钠或乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾或叔丁醇钾，或有机胺类例如氢氧化苄基三甲基铵、氢氧化四丁基铵、二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶。

适宜的脱水剂是诸如碳化二亚胺类例如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐或羰基化合物例如碳酰二咪唑或1，2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或丙膦酸酐或氯甲酸异丁酯或苯并三唑氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐或氨基磷酸二苯酯或甲磺酰氯，必要时在下述碱存在下：例如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环已基碳化二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺。

在进行磺酰胺化时，碱的用量一般相对于1mol羟酸(II)为1-3mol，1-1.5mol为佳。

如果是用混合酐的反应，最好用二甲氨基吡啶作催化剂。

催化剂的用量一般为催化量至等摩尔量，等摩尔量为佳。

磺酰胺化一般在0℃-150℃、最好在25℃-40℃温度范围内进行。

磺酰胺化一般在常压下进行，然而也可以在减压或加压的条件下(例如在0.5-5巴范围内)进行。