[发明专利]苯甲酰基丙烯酸双酯类，含有它们的药物组合物及制备它们的方法

说明书

本发明涉及新的通式（Ⅰ）苯甲酰基丙烯酸双酯类以及含有这些化合物的药物组合物：

其中：

R表示C_1-4烷基;被一个或多个C_1-4烷氧基任意取代的苯基;或3-苯基-3-氧代-1（E）-丙烯基;以及

N是2、3或4。

本发明的另一方面提供了制备新的通式（Ⅰ）化合物的方法。

在本说明书中，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基的C_1-4烷基部分是饱和的、直链或支链烃基如甲基、乙基、正或异丙基、正、仲或叔丁基。

对通式（Ⅰ）化合物的生物学研究表明这些化合物具有生物活性，即它们具有显著的抗溃疡作用，例如细胞保护作用，此外，它们还具有显著的抗菌作用。

因此，本发明还涉及治疗方法，该方法包含对哺乳动物（包括人）有机体以单独或以药物组合物形式给药治疗有效剂量的通式（Ⅰ）化合物（其中R和n如上所定义）以预防和/或治疗食管、胃和十二指肠的各种溃疡疾病。

用下列方法研究通式（Ⅰ）化合物的治疗活性。

由含酸的醇诱发的胃损害的研究。

按照A.Robert的方法[Gastroenterology 77，761-767（1979）]进行试验。将每只重120至150g的雌性大鼠在禁食24小时之后用于这些实验。将待试验物质作为80%吐温悬浮液通过胃管加入动物的胃中。半小时后，将每100g体重0.5ml的含酸的醇通过胃管施加到动物的胃中。1小时后处死动物，取出其胃，并沿胃大弯切开。测定红棕色条纹（出血损害）并计算一个胃的平均总长度。将试验化合物的活性与对照组比较。在口服给药后，实施例1中所述的本发明化合物表现出的ED₅₀值为0.3mg/kg。

Shay’s溃疡试验

按照Gastroenterology  5b，5-13（1945）所述的方法进行试验。将每只重120至150g的雄性H-Wister鼠在格子笼中禁食24小时。任意给动物饮水，在乙醚轻度麻醉下结扎动物的幽门。4小时后，用过量的乙醚处死动物，取出其胃，并测量胃的体积以及PH值，在某些情况下用滴定法测定HCl的产量。

结果发现在口服给药后本发明化合物的ED₅₀值为26mg/kg。

抗幽门螺杆菌的活性

用琼脂扩散和琼脂稀释法，在从病人的各种溃疡分离出的幽门螺杆菌培养物上研究本发明的通式（Ⅰ）化合物的活性。

已发现实施例1化合物的最小抑制浓度（MIC）值为0.9/μg/ml。

由这些药理结果可清楚地看出，本发明的通式（Ⅰ）化合物具有优良的抗溃疡性能，以及显著的抗幽门螺杆菌的作用。

本发明的新的通式（Ⅰ）化合物（其中R和n如上所定义）按下列方法制备：

使用通式（Ⅲ）醇：

（其中n如上所定义）与通式（Ⅱ）羧酸的活性衍生物反应，

（其中R如上所定义），或

使通式（Ⅳ）醇的衍生物：

（其中R和n如上所定义），与式（Ⅴ）羧酸的活性衍生物反应。