[发明专利]吲哚并吡咯并咔唑衍生物的制备方法

说明书

本发明可应用于医药学领域，涉及到可抑制肿瘤细胞扩散而展示抗肿瘤活性的新的吲哚并吡咯并咔唑衍生物，其制备方法和其用途。

在癌症化疗领域，很多化合物已作为抗肿瘤剂而被实际应用。然而，对于各种肿瘤来说，这些化合物不总是足够有效的，肿瘤细胞对这些药物的耐药性使它们的临床使用复杂化〔参考第47届日本癌症大会论文，12到15页(1988)〕。(47th Japan Societyof Cancer General Meeting Article，pages12 to 15(1988))

在这种状况下，在癌症治疗领域，新的抗癌物质被不断开发。特别地，那些能克服现有抗癌物质耐药性的以及对于使用现有抗癌物质无满意疗效的那种癌具有疗效的物质是迫切需要的。

根据目前状况，本发明者广泛筛选了微生物代谢产物，作为结果，发现一种新的抗肿瘤活性化合物BE-13793C(12，13-二氢-1，11-二羟基-5H-吲哚并〔2，3-a〕吡咯并〔3，4-C〕咔唑-5，7(6H)-二酮)，并公开了它〔参见日本公开专利说明书No.20277/1991和J.Antibiotics，44，723-728(1991)〕。

此后，本发明者通过BE-13793C的化学修饰制备了具有极强抗肿瘤活性的吲哚并吡咯并咔唑化合物，并将其公开(参见(PCT/WO91/18003)。

为了通过对先前公开的吲哚并吡咯并咔唑抗肿瘤化合物进行化学修饰而制备具有更强抗肿瘤活性的化合物，本发明者合成了很多吲哚并吡咯并咔唑衍生物，研究它们的抗肿瘤活性，作为结果，现已发现可用下面通式表示的系列化合物为具有极强抗肿瘤活性的新化合物。

因而，本发明提供了由下列通式表示的吲哚并吡咯并咔唑衍生物和它们的药学上可接受的盐。其中

R¹和R²各自表示氢原子，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基或杂环基(低级烷基，低级链烯基，低级炔基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到5个选自如下基团的取代基：羧基，氨基甲酰基，磺基，氨基，氰基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基和卤原子)，或式-Y-R³基团，而其中Y表示羰基，硫羰基或磺酰基，R³表示氢原子，低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，低级烷氧基，肼基，氨基，芳氨基，氨基甲酰基或杂环基(低级烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基和杂环基可各自有1到4个选自如下基团的取代基：卤原子，被选择性地保护的羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，氰基和低级烷氧羧基，而氨基和氨基甲酰基可各自由被选择性地取代的低级烷基单或双取代，其中低级烷基的取代基可选自下列基团：卤原子，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基和低级烷氧羰基)；或

R¹和R²结合起来表示低级亚烷基(低级亚烷基可有1到4个选自如下基团的取代基：氨基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟基，羧基和磺酰基)；或

R¹和R²与其连接的氮原子结合起来可形成杂环基(杂环上可以有被选择性地取代的低级烷基，低级烷基的取代基选自：氨基，羟基，羧基和磺基)，

G表示戊糖或己糖基，

X¹和X²各自表示氢原子，卤原子，氨基，单-低级烷氨基，双-低级烷氨基，羟级，低级烷氧基，芳烷氧基，羧基，低级烷氧羧基或低级烷基。

本发明使用的术语“低级”表示这个术语所涉及的基团或化合物的碳原子数为6或少于6，优选的情况为4或少于4。

“低级烷基”为含有1到6个碳原子直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基等。

“低级链烯基”包括含有3到6个碳原子的直链或支链烯基，例如，丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，3-戊烯基，4-己烯基等。

“低级炔基”可以为含有3到6个碳原子的直链或支链炔基，例如，丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，3-戊炔基，4-己炔基等。

“环烷基”包括3-到6-元环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。