[发明专利]四氢咔唑衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一些用于治疗以极度血管舒张为特征的疾病，特别是用于治疗偏头痛的四氢咔唑衍生物。

偏头痛是一种非致死性疾病，但十分之一的人患有偏头痛。其主要症状是头痛；其它症状包括呕吐和畏光。当前，使用最广的偏头痛的治疗方法包括施用麦角胺、二氢麦角胺或羟甲内基甲基麦角酰胺，它们也可用作预防性药物。这些药物特别是5HT₁一样受体激动剂并且还具有其它作用；用它们治疗会产生与其有关的很多相反的副作用。另外，随着用麦角产物，例如麦角胺的治疗停止，一些患者感受到一种“脱瘾性头痛”，使他们重复这种治疗，结果导致成瘾。最近已有建议有可能用各种色胺衍生物来治疗偏头痛。

鉴于以上所述，更有必要提供安全、有效的治疗偏头痛的药物。

美国专利号4,257,952,4,172,834,4,062,864和3,959,309公开了一大类下式的四氢咔唑：其中N＝B特别是-NHR′或-NR′R″，其中R′和R″是低级烷基、芳基-低级烷基或一起形成一个杂环；R特别是氢；Q₁特别是氢、卤素、低级烷氧基、氰基、-CO₂R₁或-CONR₂R₃(其中R₁可以是氢、低级烷基或-CH₂Ar并且R₂和R₃是氢、低级烷基或一起形成一个杂环)；Q₂特别是氢、芳基-(低级烷氧基)、羟基、三卤甲基、硝基或链烷酰氨基，并且Q₃和Q₄特别是每一个都是氢。所述这些化合物具有止痛、影响精神和anthistaminic的作用。

现已惊奇地发现某些四氢咔唑是5HT₁一样受体激动剂和部分激动剂并且认为可用于治疗其中表明5-HT₁一样激动或部分激动的疾病，特别是治疗与头痛如偏头痛、偏头神经痛和与血管疾病有关的头痛的疾病。在本说明书中，在下文所用的术语“5-HT₁一样激动剂”包括对此受体的部分激动剂。

因此，本发明提供了通式(I)化合物及其生理上可接受的盐在生产用于治疗其中表明5-HT₁一样激动的疾病，特别是用于治疗或预防偏头痛药物上的应用，       

                    式(I)其中：

R¹表示氢、卤素、三氟甲基、硝基、羟基、C_1-5烷基、C_1-6烷氧基、芳基C_1-6烷氧基、-CO₂R⁴、-(CH₂)_nCN、-(CH₂)_nCONR⁵R⁶、-(CH₂)_nSO₂NR⁵R⁶、C_1-6链烷酰氨基(CH₂)_n或C_1-6烷基磺酰氨基(CH₂)_n

R⁴表示氢、C_1-5烷基或芳基C_1-6烷基；

R⁵和R⁶分别表示氢或C_1-6烷基，或者R⁵和R⁶与它们所连接的氮原子一起形成一个环；

n表示0、1、或2；和

R²和R³分别表示氢、C_1-6烷基或苄基或者与它们所连接的氨原子一起形成吡咯烷基、哌啶基或六氢化吖庚因基环。

本发明还提供了治疗其中表明5-HT₁一样激动的疾病，特别是偏头痛的方法，其包括给受治疗者施予所需有效量的式(I)化合物或其生理上可接受的盐。