[发明专利]3-芳基-4(3H)喹唑酮类肠促胰酶肽拮抗剂及其药物制剂

说明书

本发明涉及具有生物活性的喹唑酮类化合物。更具体地讲，本发明涉及一些能与肠促胰酶肽（CCK）受体（如脑和胰脏中的CCK受体）以及胃泌素受体（如胃中的胃泌素受体）结合的某些取代的喹唑酮类化合物。本发明化合物是CCK和胃泌素的拮抗剂，可用于治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调、中枢神经系统失调和食欲调节系统失调。

肠促胰酶肽（CCK）是一种在胃肠组织和中枢神经系统组织中发现的神经肽。据信，CCK在食欲调节方面具有重要的作用。CCK的作用包括，刺激结肠运动、刺激胆囊收缩、刺激胰脏酶的分泌以及抑制胃排空。据报道，在一些中脑神经元中CCK与多巴胺共存，因此，CCK也可能在脑内多巴胺能系统的活动中发挥作用。胃泌素是一种主要发现于胃肠道中的神经肽。它是胃酸分泌的主要天然刺激剂之一。它对各种胃肠组织还具有生长刺激作用。

CCK和胃泌素拮抗剂可用于治疗和预防温血脊椎动物的与CCK和胃泌素有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节温血脊椎动物的食欲调节系统。据认为，CCK/胃泌素受体家族包括下述三种受体亚型，其中括弧内给出的是各原型受体的定位：CCK-A（胰脏）、CCK-B（脑）和胃泌素（胃底）。

文献中已报道了几种类型的CCK受体拮抗剂。一类是环核苷酸衍生物如二丁酰基环GMP。先有技术所承认的另一类CCK拮抗剂是CCK的C-端片段及其类似物。还有一类CCK受体拮抗剂是氨基酸衍生物，包括戊酰胺酸衍生物proglumide和N-酰基色氨酸如对氯苯甲酰基-L-色氨酸。最近，在已公开的欧洲专利申请0166355中把一些取代的氨基苯基化合物描述为CCK拮抗剂。由于能结合CCK的化合物具有广泛的潜在临床应用，所以人们一直在进行广泛的研究，以寻找具有CCK受体结合性质的其它化合物。

本发明涉及下述式Ⅰ所示的新的喹唑酮类化合物，已发现它们具有CCK和胃泌素拮抗剂活性。这些化合物可用来治疗和预防温血脊椎动物、特别是人类的与CCK有关的胃肠系统失调和中枢神经系统失调，并可用来调节其食欲调节系统。作为胃泌素拮抗剂，它们特别可用来治疗和预防胃肠溃疡。

本发明涉及下式Ⅰ化合物及其可药用盐：

式中，n是1或2，m是0或1;

R是氢、C_1-4烷基、苄基或苯基;

Z是氢或卤素;

X₂、X₃、X₄和X₅独立地选自氢、卤素、三氟甲基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6烷硫基和-NR₂R₃，其中，R₂和R₃独立为氢、C_1-4烷基、苄基或苯基、或者，R₂和R₃与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元环;或者

X_r和X_r+1（其中r是2、3或4）一起形成两价的C_3-5亚烷基或亚甲二氧基;

Y₅和Y₆独立地选自氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和三氟甲基。

在上述结构式中，术语“C_1-4烷基”意指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基。这类C_1-4烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

术语“C_1-6烷基”意指含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、甲基环丙基、环丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、环戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、环己基、4-甲基戊基，等等。

术语“C_1-6烷氧基”意指通过氧原子连接的、含有1-6个碳原子的直链或支链烷基或含有3-6个碳原子的环烷基。该术语所包括的基团是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、环丁氧基、正戊氧基、环戊氧基、3-甲基丁氧基、正己氧基、2-甲基戊氧基、环己氧基等等。