[发明专利]吡啶羧酸衍生物的制备方法

说明书

本申请涉及到1989年8月31日的申请：No.07/403，277（N-7113）。

制备5，6-二烷基和5-烷基-6芳基吡啶-2，3-二羧酸及酯的文献方法有限，通常需要氧化2位和3位的烷基或芳基取代基以便得到二酸。最近发现了在铵盐存在下用α-卤素-β-酮酯和α，β-不饱和醛或酮制备取代的或二取代吡啶-2，3-二羧酸酯和2-烷基烟酸酯的方法。通常不用α-卤素-β-酮酯，因为其昂贵且不稳定。

美国专利4，723，011记载了制备取代的和二取代吡啶-2，3-二羧酸酯的方法，即在至少2摩尔当量的铵盐存在下将α-卤素-β-酮酸如氯代丁酮二酸二乙酯（氯代-DOX）和α，β-不饱和醛或酮如2-乙基丙烯醛反应制备所需化合物。

美国专利4，816，588对氧化8-取代喹啉制备吡啶-2，3-二羧酸的方法进行了叙述并申请权利要求。

1988年7月13日发表的欧洲专利申请No.274，379叙述了制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的两种方法。一种方法看来与前述的美国专利4，723，011的方法类似，而另一种方法为将α，β-不饱和醛或酮与各种氨基马来酸酯或氨基富马酸酯如氨基马来酸二乙酯反应。

1989年1月18日发表的欧洲专利申请No.299，362也叙述了同样的反应。

1989年3月22日发表的欧洲专利申请No.308，084叙述了通过肟与α-卤素-二酯反应随后同步脱水制备吡啶-2，3-二羧酸化合物的方法。

吡啶二羧酸衍生物的商业重要性，特别是用做制备除草的2-（2-咪唑啉-2-基）烟酸、酯和盐的中间体，使其制备方法的改善具有很大的经济意义。

据发现，式Ⅰ的吡啶二羧酸衍生物

与式Ⅲ或ⅢA的烯反应进行制备

其中，R₃为氢，卤素，C₁-C₆直链或支链烷基，烯基，苯基，或取代的苯基;R₄和R₇为氢，C₁-C₆直链或支链烷基，烯基，苯基或取代的苯基;R₃和R₄可合为-（CH₂）_3-10;R₅和R₆为H，COZ，或CN，条件为其不能均为H;或R₅和R₆合为-CO-NR₁₀-CO;Z为OR₈或NR₈R₉;R₈和R₉为H或烷基（优选C₁-C₆直链或支链烷基）或芳基;或R₈和R₉均与氮原子形成脂肪或芳香杂环结构。R₁₀为氢，烷基（优选C₁-C₆直链或支链烷基），芳基，羟基或1-6个碳原子的烷氧基。

“取代的苯基”指在一个或多个位置上用取代基如：烷基;卤素（溴、氯、氟或碘）;羟基;1-7碳原子的烷氧基;氰基;硝基;或氨基取代的苯基。

当反应在中性或优选弱酸条件下，在80°-250℃温度范围内（优选130°-145℃）进行时，反应效率提高。该反应体系为无水的，因此难于直接测酸度。然而当有水存在时，PH范围为2-7。优选3-4。

式Ⅱ的肟与式Ⅲ或ⅢA的烯的摩尔比并非关键，范围可在1∶3到3∶1，优选使用近似1∶1的摩尔比。

无水SiO₂为适用的催化剂，催化剂用量范围为肟的1.0-200摩尔%，优选1-100摩尔%。

实例1

2-乙基丙烯醛肟（2）的粗品的制备

将126.90g（1.50mole）2-乙基丙烯醛，111.66g（1.6mol）盐酸羟胺和100ml水的混合物置于1升的装有回流冷凝器、磁力搅拌器、温度计和滴液漏斗的圆底烧瓶内，在2分钟内将含有110.69g（1.5当量）碳酸钾的100ml水溶液加到搅拌着的反应混合物中，混合物搅拌约40分钟，温度升到44℃，将有机相粗品2-乙基丙烯醛肟分离，所得重量为147g，（理论产量为148.5g）。

实例2

2-乙基丙烯醛肟粗品的干燥