[发明专利]新抗坏血酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及一些3，4-二羟基-2，5-二氢呋喃-5-酮的衍生物，一些中间体和它们的制备方法，其自由基清除剂和细胞保护特性，以及作为治疗剂的最终用途。

更明确地说，本发明涉及式I的3，4-二羟基-2，5-二氢呋喃-5-酮的衍生物，其对映体及其混合物，内盐以及其药用盐，其中Q是NR₄R₅或N^R₄R₅R₆·X^，n是整数1-4，X是卤化物或OS(O)₂R₇，R₇是C_1-6烷基，(CH)m-Z取代的苯基，其中m是0，1，2，3或4，Z是H，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基或卤素，当R₂是H时，X不存在，R₁是H或C_1-20烷基，R₂是H或C_1-20烷基，或形成内盐时，R₂不存在，R₃是H或OH，及R₄，R₅和R₆每一个是C_1-6烷基，(CH₂)_x-苯基或(CH₂)_x-卤化的苯基，X是零或1-6，其条件是当n是1，Q是NR₄R₅时，R₁或R₂中之一不是H。

这里习惯是，式I的(CH₂)_n部分，其中n是整数1-4，最好为1或2。也应注意，这些碳原子上的1或两个氢原子被甲基取代。Q是季氮更好。在这些例子中，Q是N^R₄R₅R₆·X^代表季铵盐衍生物，所有的R₄R₅R₆烷基是相同的较好，为甲基或乙基最好；然而，在本发明所考虑的范围内，其中一个，两个或所有三个基团都是不同的。季氮化合物另外较好的基团是R₆为(CH₂)_X-芳基，其中包括苯基，最好包括苄基，苯乙基，苯丙基和苯丁基，它们可为单或双卤取代，最好是对位氯或溴取代。较好的叔胺是R₄和R₅是甲基和/或乙基以及R₁或R₂中之一是烷基。在这些例子中X是卤素，为氯和溴较好，当X代表磺酸酯，优选Z代表H，甲基，甲氧基，氯或溴和其类似物时，其中芳基部分带有烷基，烷氧基或卤素取代基。为提高亲脂性，较好的醚类是R₁含烷基部分，并且包括直链或支链的C₁₂-C₂₀个碳原子，特别是包括十八烷基较好。R₁为H或长链烷基(例如C_14-20)，最好是十八烷基。

除了规定式I的Q为叔胺和季铵部分外，带一或两个氮原子形成5-7元环系的包括饱和和不饱和的杂环部分也是Q定义的部分。其中典型实例是由吡咯烷，哌啶，氮杂，吡啶，吡嗪，哌嗪，吡咯，二氢吡咯等化合物衍生而来。

术语“药用酸加成盐”包括通常用于制药工艺中的盐，特别是那些由碱和有机酸或无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸氢钠和硫酸氢钾形成的盐。形成适宜盐的有机酸的例子包括单，双或三羧酸。这些酸例如醋酸，羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸和磺酸如甲磺酸，2-羟基乙磺酸。可形成单酸或双酸盐，这种盐可以水合或基本上无水的形式存在。这些例子中，R₂是H，化合物可形成内盐，即与Q的氮原形成两性离子形式。因此，在这种例子中，阴离子X^可从Q的定义中删掉。在式I中定义中，这类化合物被考虑在本发明的范围之内。一般说来，这些化合物的盐是结晶物质，能溶于水和各种亲水性有机溶剂。