[发明专利]PENEM酯的制备方法

说明书

本发明涉及用适当的乙二酸衍生物和适当的氮杂环丁烷酮作原料制备Penem酯的新型方法。

现已知道，Penems美国专利4482565中所述可用作抗菌药。

Penems可用许多方法制备，例如GB-A-2144743或GBA-2111496中所示的那些方法。已知的制备方法需要较长的合成过程并使用昂贵的保护基和试剂;例如，制备中间产物乙酸基甲基乙二酸需要用昂贵的乙二酰氯作原料进行多步合成;而且，氮杂环丁烷酮的制备还具有这样的特点，即所要的中间产物的产率很低纯度很差。

我们已发现一种在非常温和的条件下获得Penems酯的新方法，它具有高立体选择性、高产率、易实现的特点，并发现一种从不昂贵的试剂出发利用简单的方法制备乙酸基甲基乙二酸的新方法。

按照本发明，可提供一种制备下面的式（Ⅰ）化合物的方法：

式中R₁是氢原子或羟基保护基，R₂是氢原子或C₁～C₆烷基，本方法包括下列步骤：

a）使下面的式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物进行反应，以获得式（Ⅳ）的氮杂环丁烷酮

式中R₁的定义同上，Z是C₁-C₁₀烷基或芳基

式中R₂的定义同上，M是氢原子或阳离子。

式中R₁和R₂的定义同上，

b）使上述式（Ⅳ）的氮杂环丁烷酮与式（Ⅴ）的乙酸基甲基乙二酸衍生物缩合，以获得式（Ⅵ）的化合物

式中X是卤素原子或-OCOOR₃基团，（其中R₃是C₁-C₁₀烷基），

式中R₁和R₂的定义同上，

C）使上述式（Ⅵ）化合物环化，并可视情去除其保护基。

式（Ⅰ）化合物的构型是5R、6S、1R;式（Ⅳ）化合物的构型是1R、3S、4R。羟基保护基R₁可以是，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、对-硝基基氧羰基、2，2、2-三氯乙氧羰基、三甲基甲硅烷基、基、对-溴化苯甲酰甲基、三苯甲基或吡喃基、最好是叔丁基二甲基甲硅烷基、对-硝基基氧羰基、三甲基甲硅烷基或吡喃基，特别是叔丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基。当R₂是C₁-C₆烷基时，它最好是甲基或乙基，最佳的R₂是氢原子。当Z是C₁-C₁₀烷基时，它最好是甲基、乙基或丙基;当Z是芳基时，它最好是未取代的苯基或是被吸电子基团（如硝基、甲氧基、或卤素原子如溴、氯或碘）取代的苯基。阳离子M最好是碱金属或碱土金属、特别是钠或钾或者是铵基或烷基铵基。当X是-OCOOR₃基团时，R₃最好是C₁-C₆烷基、特别是甲基、乙基、丙基或丁基。

特别是步骤（a）中式（Ⅱ）化合物与式（Ⅲ）化合物之间的反应可在例如固-液相或均相中，在无水有机溶剂中，在20℃至100℃的温度下进行几分钟至几天，并可在季铵或鏻盐或三烷基甲硅烷基碘化物存在的情况下进行。

适宜的无水有机溶剂可以是甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺等;尤以甲苯、二氧杂环己烷、四氢呋喃最为适宜。反应最好在例如大约25～60℃下进行例如2～24小时。季铵或鏻盐可以是环四烃基或无环四烃基、四芳烷基、混合烃基-芳烷基铵盐或鏻盐，或四烷基铵卤化物，特别是氯化或溴化四乙铵或四丁铵氯更为适用。三烷基甲硅烷基碘化物可以是三甲基甲硅烷或三乙基甲硅烷的碘化物，它也可视需要就地用相应的三烷基甲硅烷氯化物和碱金属碘化物（如KI或NaI）来制备。

步骤（b）中，式（Ⅴ）的化合物与式（Ⅳ）的化合物之间的反应最好在无水有机溶剂中、在-40℃至+40℃的温度和有机碱或无机碱存在的情况下进行。无水有机溶剂可以是甲基、二甲基、二氯甲烷、氯仿和乙醚，最好是甲苯、二甲苯、乙醚和氯仿。有机碱可以是环三烷基胺或无环三烷基胺、混合烷芳基胺，芳基胺或混合芳香杂环烷基胺;最好是二甲氨基吡啶或三乙基胺。