[发明专利]四氢咪唑并[1，4]苯并二氮杂-2-硫酮的制备方法

说明书

在Eur.J.Med.Chem.1978，13，53-59中，描述了三种四氢咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮杂类化合物。本发明的化合物与它们的区别在于其咪唑部分被硫代基取代，并且所述化合物具有抗病毒活性。

本发明涉及式（Ⅰ）所示的四氢咪唑并〔1，4〕苯并二氮杂-2-硫酮类化合物及其可药用酸加成盐和立体异构形式，

式中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基，C_3-6炔基，C_3-6环烷基，

或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;

R²为氢或C_1-6烷基;

R³为氢或C_1-6烷基;

R⁴和R⁵分别独立为氢，C_1-6烷基，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，羟基，C_1-6烷氧基，氨基或一或二（C_1-6烷基）氨基;芳基为被1-3个独立地选自C_1-6烷基，卤素，羟基，C_1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。

式（Ⅰ）化合物也可以其互变异构形式存在。尽管在上式中没有明确指明，然而所述的互变异构形式也将包括在本发明的范围内。

在上述定义中，术语卤素是指氟，氯，溴及碘;C_1-6烷基指具有1-6个碳原子的直链和支链饱和烃基如甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，己基等;C_3-6链烯基指具有3-6个碳原子的含一个双键的直链和支链烃基如2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基-2-丙烯基，戊烯基，己烯基等;C_3-6炔基指具有3-6个碳原子的含一个叁键的直链和支链烃基如2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，戊炔基，己炔基等;C_3-6环烷基指环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

根据各种取代基的性质，式（Ⅰ）化合物可以具有几个不对称碳原子。除非另外述及或指明，化合物的化学名称表示所有可能立体异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体。每一手性中心的绝对构型用立体化学描述符R和S表明，该R和S标志与Pure    Appl.Chem.1976，45，11-30中所述的规则相对应。很明显，式（Ⅰ）化合物的立体异构形式将包含在本发明范围内。

式（Ⅰ）化合物的纯立体异构形式可用各种已知技术的方法得到。非对映异构体可用诸如选择结晶法和各种层析技术如逆流分配法，液相层析法等各种物理分离方法分离;而对映异构体可通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构的盐的选择结晶分离。各种纯立体异构形式也可从适当的起始原料的相应的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体有择地发生。

式（Ⅰ）化合物具有碱性，因此，可用适当的酸处理把它们转化成它们的有治疗活性的无毒酸加成盐，所述的酸有，例如，无机酸如盐酸、氢溴酸之类的酸，硫酸、硝酸、磷酸等;或有机酸如乙酸，丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、（Z）-2-丁烯二酸、（E）-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2，3-二羟基丁二酸、2-羟基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等酸。反过来，盐形式可用碱处理转化成游离碱形式。术语可药用酸加成盐也包括式（Ⅰ）化合物可形成的溶剂合物，并且所述的溶剂合物包括在本发明的范围内。这些溶剂合物的实例有，例如，水合物、醇化物等。

特殊的式（Ⅰ）化合物为下述化合物，其中R¹为C_1-6烷基，C_3-6链烯基或被芳基或C_3-6环烷基取代的C_1-6烷基;和/或R⁴和R⁵分别独立地为氢、C_1-6烷基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、羟基或C_1-6烷氧基。