[发明专利]4-吡啶甲醇衍生物的制备

说明书

本发明是一种化合物的生产方法，确切地说，是由4-氰基吡啶与醛、酮反应合成4-吡啶甲醇衍生物的制备方法。

4-吡啶甲醇衍生物是一类具有生理活性的物质，也是合成一系列药物（例如赛庚啶、特非哪啶、苯噻啶、酮替芬、氮杂环醇等）的重要中间体。这类化合物的合成方法主要有下面几种：

（1）用异烟酸酯为原料，通过格氏法或烷基锂法，经两次加成得到叔醇或一次加成生成的酮再还原为仲醇而制备。

（2）用4-吡啶甲醇为原料，通过格氏法或烷基锂法一步合成仲醇，例如英国专利840，704;美国专利3，178，407和法国专利1，481，022所提供的技术。

（3）从4-羟基吡啶经氧化得到，例如美国专利2，748，141;3，794，642等。

（4）从异烟酸出发，通过异烟酰氯与芳烃进行付克反应合成4-酰基吡啶，将后者还原成仲醇或再与RMgX（或RLi）加成合成叔醇。这种方法如英国专利834，336;美国专利2，894，949;3，267，108。

（5）从4-卤代吡啶出发与RMgX（或RLi）在低温（-40℃）进行反应生成的4-吡啶金属化合物再与醛、酮反应合成仲醇或叔醇。

（6）从4-吡啶甲醇合成的醚、在NaNH₂作用下，发生重排反应得到仲醇。

在已有的这些4-吡啶甲醇衍生物的制备方法中，不但制备方法较复杂，而且有些方法其原料很难得到，价格昂贵。此外，除方法（5）之外，其它方法不能用来合成环状醇，使这类衍生物在应用上受到很大的限制。

本发明提供一种合成4-吡啶甲醇衍生物的简便方法，使用的原料是较易得到的4-氰基吡啶，在无水无氧温和反应条件下，加入碱金属，使4-氰基吡啶与醛、酮发生脱氰基羟烃基化反应一步合成4-吡啶甲醇衍生物，其反应按下式所示：

式（1）中，M为碱金属Na或Li;

R，R′为芳基，取代芳基，烷基和杂原子取代的烷基;RCOR′还可以是环状酮或醛（R′＝H）。

本发明的方法是：在脱水脱氧的氮气保护下，在适当的醚类溶剂中依次加入碱金属Na或Li，4-氰基吡啶和醛或酮，在-10～50℃温度下搅拌反应到碱金属消失，加水水解后分离出有机层，水层用CH₂Cl₂相提数次，合并到有机层中，用KOH或K₂CO₃干燥后蒸去溶剂，产物从母液中结晶析出、过滤，洗涤即可得到4-吡啶甲醇衍生物。

在本方法中所用的有机醚类溶剂，例如，四氢呋喃、二乙二醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二氧六环等。适当的反应温度为-10～50℃，但用酮参加反应时，最佳的反应温度控制在10～30℃;某些醛类参加反应时，最佳的反应温度控制在-10～0℃。

碱金属和酮或醛的用量如方程式（1）所示，应当和反应物4-氰基吡啶成等当量比，但为了使反应进行完全，碱金属的当量数应当为反应物4-氰基吡啶的2～4倍。酮或醛则应当为1.5-3倍，未反应的酮醛和4-氰基吡啶可回收再用，为使反应充分进行，控制一定反应时间是必要的，通常反应当进行8～12小时。

反应物RCOR′为酮（R′不为H）或醛（R′为H）类化合物。当RCOR′为酮类时R、R′为：烷基、芳基、取代芳基或取代烷基可为：F、Cl等;R与R′可以是相同的，也可是不同的基团。此外RCOR′也可以是环状酮，例如：环己酮等。当RCOR′为醛类时，用RCHO表示;R为：烷基、芳基、取代芳基或取代烷基（取代基可为F、Cl等）例如：邻氯苯甲醛等。

用本发明的方法，当用酮类为：环戊酮;环己酮、环庚酮、环辛酮、樟脑、葱酮、10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯酮-5、9，10-二氢-4H-苯并[4，5]环庚烯[1，2-b]噻吩酮-4、二苯甲酮，甲基丙基酮，苯乙酮，苄基甲基酮、氯甲基苯甲酮、4-乙酰基吡啶、3-乙酰基吡啶时可相应制备出1-（4-吡啶基）环戊醇，1-（4-吡啶基）环己醇，1-（4-吡啶基）环庚醇，1-（4-吡啶基）环辛醇、2-（4-吡啶基）茨醇-2、9-（4-吡啶基）芴醇，10，11-二氢-5-（4-吡啶基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯醇-5、9，10-二氢-4-（4-吡啶基）-5H-苯并[5，6]环庚烯[1，2-b]噻吩-醇-4，α、α-二苯基-4-吡啶甲醇，α-甲基-α-丙基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、α-甲基-α-苄基-4-吡啶甲醇、α-氯甲基-α-苯基-4-吡啶甲醇、1，1-二（4-吡啶基）乙醇，1-（4-吡啶基）-1-（3-吡啶基）-乙醇。