[发明专利]呋喃衍生物制备方法

说明书

本发明涉及对组胺受体有作用的呋喃衍生物盐类，其制备方法，含有这些盐的药物组合物以及在治疗中的用途。更具体讲是涉及与羧酸的铋配合物形成的ranitidine（雷尼替丁）盐。

雷尼替丁是下列化合物的批准用名：N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺，它及它的生理合格盐在英国专利1565966中有所描述，在该专利中还提到与无机和有机酸形成的生理合格盐，这些盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐以及与脂族单羧酸及二羧酸所成的盐，如乙酸盐，马来酸盐和富马酸盐。

雷尼替丁是强效的组胺H₂拮抗剂，其盐酸盐形式广泛应用于治疗降低胃酸后有利的那些症状。这类症状包括十二指肠及胃溃疡，反流食管炎，Zollinger-Ellison症状。雷尼替丁还可在外科手术中起预防作用，以及用于治疗已知组胺是介体的变应及发炎症状。

一些铋盐和制剂，如柠檬酸铋、柠檬酸铋和柠檬酸铵，酒石酸铋钠，酸式酒石酸铋钠，铋的酸式溶液，铋的浓溶液以及柠檬酸铋和铵的溶液，例如在英国药典（1949）中所述，久已用作抗酸剂，用于治疗胃酸过多及消化不良。此外，在发明组胺H₂-拮抗剂之前，这些铋制剂也用于治疗胃肠道溃疡，现在它们已基本上为前者所取代。

近年来已得到证据，Campylobacter    pylori是与组织性胃炎、非溃疡性消化不良及胃酸过少症有关系的，并可能涉及到胃及十二指肠溃疡疾病的发病机制。

Campylobacter    pylori对于铋化合物有易感性，例如次柠檬酸铋（例如是二柠檬酸根合铋酸三钾的形式）和次水杨酸铋。

上面提出的铋化合物中有许多是酸式配合物，是由铋与一种羧酸如柠檬酸或酒石酸或其盐与氨或一种碱金属所形成。现已发现，碱性的H₂-受体拮抗剂雷尼替丁将与这些配合物形成盐，并且所形成的产物具有有用和有益的活性。

本发明是提供由雷尼替丁和铋与一种羧酸的配合物所成的新型盐，以及这些盐的溶剂化物。适用的羧酸是与铋形成配合物，并且这些配合物又能与雷尼替丁形成盐的那些羧酸。

用于本发明能与铋形成铋-羧酸配合物的羧酸例如可以是除含有用于与雷尼替丁形成盐的羧基之外，至少还含三个官能团的羧酸。关于所述另外至少三个官能团，例如可以是羧基和/或羟基，它们应能与三价铋配合而形成三价铋配合物。

对于羧酸能形成旋光和或几何异构体的场合，本发明是意指包括外消旋物在内的所有旋光异构体和/或几何异构体。溶剂化物，包括水合物也包括在本发明范围内。

适用于按本发明与铋形成配合物的羧酸有柠檬酸、酒石酸和乙二胺四乙酸，其它适用的羧酸有丙基柠檬酸和松蕈三酸，以酒石酸，特别是柠檬酸为优选。松蕈三酸是本发明的另一种优选原料。

按本发明的具体盐有：N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸铋（3⁺）配合物亦称为雷尼替丁柠檬酸铋;N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺[（R-R^＊R^＊）]-2，3-二羟基丁二酸铋（3⁺）配合物，亦称为雷尼替丁酒石酸铋;N-[2[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羟基-1，2，3-十九烷三羧酸铋（3⁺）配合物，亦称为雷尼替丁松蕈三酸铋;还有N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺N，N′-亚乙基双[N-（羧甲基）甘氨酸]铋（3⁺）配合物，亦称为雷尼替丁乙二胺四乙酸铋。

按本发明的优选盐为N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺2-羟基-1，2，3-丙烷三羧酸铋（3⁺）配合物，亦称为雷尼替丁柠檬酸铋;N-[2-[[[5-[（二甲基氨基）甲基]-2-呋喃基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基-1，1-乙二胺（R-R＊R＊）]-2，3-二羟基丁二酸铋（3⁺）配合物，亦称为雷尼替丁酒石酸铋。