[发明专利]苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法。更具体地说，本发明涉及一种以分子式（Ⅰ）

所示的苯并间二氧杂环戊烯衍生物或其盐，上式中R¹是低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、苯基或吡啶基;R²是氢原子或卤素原子;而R³是氢原子或低级烷基。

已知的利尿剂包括诸如氯噻嗪或双氢氯噻嗪之类的噻嗪类利尿剂和诸如利尿磺胺或利尿酸之类的袢性利尿药。这些药剂可用于抑制肾小管对水和电介质的再吸收，以增加尿量和电介质的排泄。但这些已知的利尿剂易引起血内尿酸过多，从而由于尿酸在活体组织中的沉积，常导致间质性肾炎或痛风，因而它们是不能令人满意的。为此，需要研制一种不仅能促进水和电介质的排泄，而且也能促使尿酸排泄的利尿剂。另一方面，美国专利-4517184揭示了一种可用作利尿剂的诸如5-苯甲酰基-6-氯-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和5-甲基-6-烟酰基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸之类的苯并间二氧杂环戊烯衍生物。

业已发现，苯并间二氧杂环戊烯衍生物（Ⅰ）及其盐具有有效的利尿、促尿食盐排泄和促尿酸尿的作用。例如，给负载有盐水的大鼠（salineloaded    rats）口服试验化合物的羧甲基纤维素溶液（剂量：30毫克/公斤），以检验该试验化合物对尿量影响的试验表明，与对照组的鼠相比，每一种下述化合物，即4，5-二氯-6-（1-甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-丙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和4，5-二氯-6-（1-甲氧基甲基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸均导致尿量增加100%以上。

而且，举例来说，给负载有盐水的大鼠口服试验化合物的羧甲基纤维素溶液（剂量：100毫克/公斤），以检验该试验化合物对尿酸排泄影响的试验表明，与对照组的鼠相比，每一种下述试验化合物，即4，5-二氯-6-（1-乙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸、4，5-二氯-6-（1-丙基-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2-羧酸和4，5-二氯-6-（1-甲基-4-氯-5-吡唑基羰基）-1，3-苯并间二氧杂环烯-2-羧酸均导致尿酸的排泄量增加50%以上。

本发明之化合物的例子包括以分子式（Ⅰ）所示的这些化合物，在式（Ⅰ）中R¹是C_1-6的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、戊基、己基）、C_1-4的烷氧基-C_1-4的烷基（例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基）、苯基或吡啶基;R²是氢原子或卤素原子（例如氯原子、溴原子、碘原子）;而R³是氢原子或C_1-4的烷基（例如甲基、乙基、正丙基和异丙基）。

在本发明的这些化合物中，较佳的例子包括在分子式（Ⅰ）中R¹是C_1-4的烷基或C_1-4的烷氧基-C_1-4的烷基;R²是氢原子或氯原子;而R³是氢原子或C_1-4烷基时的这类化合物。

本发明之化合物的更佳例子包括在分子式（Ⅰ）中R¹是甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基甲基或乙氧基甲基;R²是氢原子或氯原子;R³是氢原子或乙基;而1位取代的-5-吡唑基羰基是处在苯并间二氧杂环戊烯骨架上6号位时的这类化合物。

本发明之化合物的特佳例子包括在分子式（Ⅰ）中R¹是甲基、乙基、正丙基或甲氧基甲基;R²是氢原子或氯原子;R³是氢原子;而1位取代的-5-吡唑基羰基是处在苯并间二氧环戊烯骨架上6号位时的这类化合物。

按照本发明，苯并间二氧杂环戊烯衍生物（Ⅰ）或其盐可由下述步骤（一步或一步以上）制备：

A-Ⅰ）使分子式（Ⅱ）

的1，2-苯二酚化合物与分子式（Ⅱ）