[发明专利]结晶态的β-内酰胺水合物的制备方法

说明书

本发明是关于新的β-内酰胺抗生素的一水合物，更具体地说是新的1-碳代头孢菌素的结晶态一水合物形式。

式Ⅰ的β-内酰胺抗生素（其中星号表示R-绝对立体化学构型）是

是一种强力的新的口服有效的抗生素。此抗生素例如已在美国专利No.4，335，211中叙及。为了简便起见，上述结构式的无水化合物以Lilly系列号LY163892表示。

本发明是关于LY163892的结晶态一水合物。LY163892的结晶态水合物是母体化合物的可用作药物的优良的水合物。此结晶态水合物在很宽的相对湿度范围（如约10%-70%）内，尤其是在生产中以及其后的含此化合物的最终产品的存放中所遇到的湿度范围（约30%）中是稳定的。相反，二、三和四水合物在此湿度范围内，或者失水，或者吸水，使之在药物制剂中不宜应用。此结晶性一水合物与其它水合物（如三水合物和四水合物）相比还具有良好的堆密度，这一点适用于胶囊，与其它水合物相比，这是很重要的优点。

本发明的LY163892结晶态一水合物具有下列的X-射线粉末衍射图谱：

表

d I/I₁

18.79    .75

12.89    .40

9.30    .80

8.42    .05

7.75    .50

7.37    .15

6.46    .32

6.10    .03

5.86    .03

5.66    .10

5.15    .25

4.84    .45

4.70    .40

4.29    1.00

4.06    .35

3.89    .20

3.77    .28

3.69    .37

3.53    .13

3.49    .13

3.39    .11

3.24    .10

3.13    .05

3.05    .16

2.95    .03

2.90    .04

2.85    .06

2.77    .03

上述图谱是用波长λ＝1.5418的镍-过滤铜放射（Cu∶Ni）得到的。晶面间距到在“d”行中，相对强度而在“Ⅰ/Ⅰ₁”行中。

式Ⅰ化合物可存在于两性离子的形式。显然，本发明包含此两性离子。

此结晶态的水合物是白色的微晶形的固体。

如上所讨论的和附图图1所进一步证实的，与二、三和四水合物相比，一水合物具有良好的稳定性。图1的数据是如下得到的：将新制备并称重的样品（各种水合物的含水量由标的卡-费氏（Karl    Fisher）分析法得到）放入湿度控制罐中，在室温下放置足够的时间（2-4天），以达到平衡。在适当的时候，从罐中取出样品，再称重。再称重样品的失重或增重都是由于失水或得水。每种水合物的样品中含水百分数对贮样罐中的相对湿度作曲线得图1。

本发明还提供了式（Ⅰ）所示化合物的结晶态一水合物的制备方法，包括将含有式（Ⅰ）所示化合物的水溶液的pH调到2-6。

该一水合物可由LY163892的无水物、各种乙醇溶剂化物、各种DMF溶剂化物（或各种DMF溶剂化物与水合物的混合物）来制备，或者从LY163892的二水合物来制备。（几种这类原料的合成在下面的试验部分讨论）。较好的原料是LY163892无水物，或者乙醇溶剂化物。

先将上述原料悬浮在水中，通常的步骤是加入最少量的酸（常用6N或更稀的盐酸）以使原料溶解;或者，加入最少量的碱（如最少量的2N氢氧化钠，pH调至7.6），以使原料溶解。

不管得到什么样的溶液，缓慢地调原料溶液的pH达到要求的范围，以4-5较好，最好是4.8，以诱导结晶作用。如果溶液是加酸形成的，最好溶液升温至50℃，缓慢地将三乙胺（或氢氧化钠）加到溶液中，至pH约4.8。搅拌此逐渐形成的混悬液，在加碱的过程中温度保持在50℃。最好在加碱的前期加入少量的结晶态一水合物作为晶种。例如，在溶液pH约在1.8时加晶种。如果原料的溶液是通过加碱形成的，就加酸（最好是2N盐酸）缓慢地调节pH至约为4。最好用盐酸促使形成原料的溶液，并用三乙胺调此溶液pH至约4.8，以诱导结晶作用。