[发明专利]新颖的环状邻氨基苯甲酸衍生物及其制备过程

说明书

本发明涉及某些新颖的环状邻氨基苯甲酸衍生物、它们的酸和其碱金属盐以及它们的制备过程。更具体地说本发明涉及把这些化合物用作具有免疫调节特性的抗风湿药。

此外，它还涉及通式（Ⅰ）的环状邻氨基苯甲酸衍生物。

这里R¹、R²和R³各自独立地表示氢原子、有1至3个碳原子的低级烷基、有1至3个碳原子的低级烷氧基、氨基、硝基、羟基、磺酰氨基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲酰基、乙酰基、可被取代的苯甲酰基甲基、甲硫基、可被取代的苯乙炔基、可被取代的乙炔基、有1至3个碳原子的链烷酰胺氨基、可被取代的苯甲酰胺氨基、有1至3个碳原子的烷基磺酰氨基或者可被取代的苯基磺氨基;R⁴和R⁵各自表示氢原子、有1至3个碳原子的低级烷基、氰基、羧基、羟甲基、可被取代的苯基或者苄基;R⁶表示氢原子、有1至3个碳原子的低级烷基或苄基;X表示亚甲基、氧原子、硫原子、亚磺酰基或者磺酰基;它们的酸或者其碱金属盐。

通过用在水质碱介质中的过氧化氢氧化1，7-三-亚甲基靛红（E·齐格勒等.Monatsh.Chem.，94，698（1963），同上95，59（1964））并且还原或环化喹啉-8-羧酸（C.赛坦德莱纳斯（Satyendranath）等，J.Annamclai    Univ.，2，227（1933），L.S.波瓦洛（Povarov）等，Izv.Akad.Mauk    SSSR.Serkhim，144（1966），C.G.瓦德（Wad）等，J.Heterocycl.Chem.，2，414（1965））可合成环状邻氨基苯甲酸其中氨基环合了苯环。

但是，所有的文献仅包括很有限的化合物，并且也没有提到药理学活性方面的创造。

由细菌、病毒、自身抗原或者T细胞胞质分裂规律的畸变所触发的免疫基础上的慢性炎症包括类风湿性关节炎（RA）和其它自身免疫疾病如全身性的红斑狼疮、牛皮癣关节炎、特异反应性皮炎和类风湿性脊椎炎。特别是，患RA的病人表现出许多不同的免疫上的异常，包括抑制T细胞的功能降低及/或者B细胞的机能亢进。

在治疗RA和其它由于免疫失调引起的疾病中，非甾体类抗炎药是在目前“第一线”治疗药物中最常用的。然而这些药物对患此类疾病的病人只产生症状上的缓解，它们不能根本改变免疫失调和疾病的总体病程。更进一层，由于这些药物的长期使用而产生的严重副作用也被丰富的文件所证实。

另一方面，使疾病缓解的抗风湿药物诸如含金化合物和D-青霉胺对急性抗炎效果极微，但它们可减慢或停止组织的损伤特别是关节损伤的进程。它们在体内也有免疫调节作用。所以试图改善宿主的免疫应答似乎是一个符合逻辑的治疗方法。

有关抗类风湿病剂发展的大量研究结果，发明人已经发现用通式（Ⅰ）表示的新颖环状邻氨基苯甲酸衍生物，它们的酸或者其碱金属盐，具有免疫调节活性、对于引入T-细胞抑制基因有高度活力，同时对RA有治疗的效果。

这里R¹、R²和R³各自独立表示氢原子、有1至3个碳原子的低级烷基、有1至3个碳原子的低级烷氧基、氨基、硝基、羟基、磺酰氨基、三氟甲烷基、氰基、羧基、氨基甲酰基、乙酰基、可被取代的苯甲酰基甲基、甲硫基、可被取代的苯乙炔基、可被取代的乙炔基、有1至3个碳原子的烷酰氨基或者可被取代的苯甲酰氨基;1-3个碳原子的烷磺酰氨基或苯磺酰氨基;R⁴和R⁵各自独立地表示氢原子、有1至3个碳原子的低级烷基、氰基、羧基、羟甲基、可被取代的苯基或者苄基;R⁶表示氢原子、1至3个碳原子低级烷基或者苄基、X表示亚甲基、氧原子、硫原子、亚磺酰基或磺酰基。

更准确地说，在通式（Ⅰ）化合物中，“低级烷基”一词，正如用于低级烷基、低级的烷氧基、低级的链烷酰氨基及低级的烷基磺酰氨基等等，表示直链或支链有1至3个碳原子的碳氢化合物，诸如甲基、乙基、正丙基或异丙基。“卤素原子”一词表示氟、氯、溴或碘原子。术语“可取代的苯基”用于可取代苯甲酰甲基、可取代的苯基磺酰基氨基、可被取代的苯甲酰氨基、可被取代的苯乙炔基等等“取代苯基”一词表示苯基被1～3个取代基所取代，诸如用卤素原子、低级烷基、低级烷氧基以及羟基所取代。

根据本发明，用一般通式（Ⅰ）所代表的化合物通过下列途径进行制备。