[发明专利]新的氨烷基取代的杂环硫化合物

说明书

本发明是关于新的氨烷基取代的杂环硫化合物、其制备方法和用于制备它们的中间体，还涉及含有所述化合物的药物组合物以及用所述化合物治疗高血压的方法。

更具体地讲，本发明涉及氨烷基取代的杂环硫化合物及其治疗上适用的酸加成盐，其通式为：

其中虚线表示有选择取代的双键，

m是0到4的整数，

n是整数1或2，依双键是否存在而定，

z是亚甲基或硫，

R是1，2-亚乙基、1，2-亚乙烯基或邻亚苯基，条件是当Z为甲基时，R必须是1，2-亚乙基，

R₁是氢或低级烷基，

R₂是氢、低级烷基、羟基、氨基或脒基，

R₃是氢或低级烷基。

这些化合物具有多巴胺β-羟化酶抑制特性或使之适用于治疗高血压的其它特性。

“亚甲基”是指式-CH₂-。“低级烷基”是指1到6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。当R₂是氨基和R₃是氢时，-NR₂R₃部分为肼基，而当R₂是脒基和R₃是氢时，-NR₂R₃部分则为胍基。

当R₁是低级烷基时，m最好是0，并且在R₁位上使用1到3个碳原子的直链低级烷基。在另一个优选的实施方案中，R₁最好是氢并且R₂是1到3个碳原子的直链低级烷基。在另外的优选实施方案中，R₂和R₃最好均为氢。

一组优选的化合物是其中Z为亚甲基的化合物。另一组优选的化合物是其中Z为硫的化合物。当Z为硫时，R最好为1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基。特定化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体都在本发明的范围之内。

例如，本发明化合物的具体实例包括：

2-〔1，3-（苯并二硫戊环-2-亚基）〕乙胺，

2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺，

〔2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙基〕肼，

2-（1，3-二硫环戊烯-2-亚基）乙胺，

〔2-（1，3-二硫戊环-2-亚基）乙基〕胍，

1，3-二硫戊环-2-乙胺，

1，3-二硫戊环-2-丙胺，

1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丙胺，

1-（1，3-二硫戊环-2-亚基）-2-丁胺，

（E）-2-（二氢-2-（3H）-噻吩亚基）乙胺，

2-（4-甲基-1，3-二硫戊环-2-亚基）乙胺。

典型的盐是用无毒的有机酸或无机酸所形成的盐，例如，由下列酸所形成的盐：盐酸，氢溴酸，硫酸，磺酸，磷酸，硝酸，马来酸，富马酸，苯甲酸，抗坏血酸，琥珀酸，甲磺酸，乙酸，丙酸，酒石酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，扁桃酸，肉桂酸，棕榈酸，衣糠酸，苯磺酸和甲苯磺酸。

制备本发明化合物所用的具体方法途径取决于所需的具体化合物。象杂环部分的饱和与否，杂环上有一个硫原子还是两个硫原子，以及R₁和R₂的具体取代基等因素在制备本发明的具体化合物途径中都起着一定的作用。这些因素对于本领域的普通技术人员来说都是显而易见的。但是，一般说来，本发明化合物可用本领域已知的标准技术和方法制备。

在上述例子中，如果所需的式Ⅰ化合物是胺，其中Z为硫，R₁为氢，R₂为脒基或氢，m为零，并且当R不是1，2-亚乙烯基时，那么下面反应路线A中特定的腈〔如1，3-二噻烷-或1，3-二硫环戊烯-2-亚基乙腈（Ⅳa）〕可在有机溶剂（如甲苯）中，于大约70℃～110℃，最好于90℃，在惰性气流下用过量的氢化二异丁铝（DIBAL-H）还原，生成式Ⅰa化合物。在二异丙基氨基化锂（LDA）存在下，在乙醚中，约于-70℃，通过二硫化碳（CS₂）与乙腈（Ⅱa）反应形成二价硫阴离子（Ⅲa）。然后，在有机溶剂〔如二甲基甲酰胺（DMF）或六甲基磷酰胺（HMPA）〕中，于高温下，用合适的α-，ω-二溴化剂，或用邻二溴苯（RBr₂）使Ⅲa烷基化，得到Ⅳa。这一合成路线如反应路线A所示：