[其他]喹诺酮羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及如下化学式（Ⅰ）的喹诺酮羧酸衍生物的某种新颖的制备方法，

其中R¹为低级烷基，X为氯原子或溴原子，而Y为卤原子，所述的喹诺酮羧酸衍生物是合成医药化合物的有效中间体，尤其可用作合成抗菌剂的中间体。

我们发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8号位置上引入氯原子或溴原子可增加活性。

于是发现8-溴或8-氯-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物是有效的抗菌剂。

本发明方法的详细内容如下所示。

在室温至200℃，最好在100～150℃下使化学式为（Ⅱ）的其中R¹为低级烷基、X为氯原子或溴原子而Y为卤原子的化合物

与等摩尔的或过量的原甲酸酯在乙酐（体积为其它试剂总体积的1～20倍）中反应数小时，从而得到化学式（Ⅲ）的化合物，

其中R²为低级烷基而R¹，X和Y具有如上所述的含义。

化学式（Ⅲ）的化合物在诸如乙醇之类的溶剂中用环丙胺（等摩尔或过量）进行处理从而被转化成化学式（Ⅳ）的化合物，

其中R¹，X和Y具有如上所述的含义。

在0～200℃最好在50～150℃下，并在诸如二噁烷、醇、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢噻吩砜之类的溶剂中用一种诸如氟化钠、氟化钾或氢化钠之类的合适碱对化学式（Ⅳ）的化合物进行处理一小时或数小时，从而得到化学式（Ⅰ）的化合物，

其中R¹，X和Y具有如上所述的含义。

化学式（Ⅱ）的起始化合物也是新的，例如，它可由3，4-二氟苯胺通过以下示意图和实施例中所述的几个步骤得到。

以下实施例将对本发明作进一步说明，而不是对它的限制。

实施例1

乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯

在130～140℃下对乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）乙酸酯（4.20克）、乙基原甲酸酯（3.13克）和乙酐（3.60克）的混合物搅拌3小时，然后进行浓缩从而得到黄色油状体的目的化合物（5.03克）。

实施例2

乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸酯

在5～12℃下于10分钟内把环丙基胺（0.89克）在无水乙醇（7毫升）中的溶液滴加到乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯（5.03克）与无水乙醇（11毫升）所形成的溶液中，在低于5℃的温度下使该混合物静止30分钟。然后经过滤收集所生成的沉淀物，并用经过冷却的乙醇进行洗涤，从而得到白色粉状晶体的目的化合物（4.29克），其熔点为124～125℃。

对C₁₅H₁₃Cl₂F₂NO₃进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，49.48（49.65）;H，3.60（3.53）;N，3.85（3.85）。

实施例3

乙基8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸酯

在冰浴中于搅拌的条件下在乙基2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-环丙基氨基丙烯酸酯（1.80克）和无水二噁烷（5毫升）的溶液内分批加入55%的氢化钠/油（0.27克）。该混合物被搅拌30分钟，然后回流1小时。冷却后，使该反应混合物与冰水（10毫升）混合，并用氯仿萃取。有机层用水洗涤，再在无水硫酸钠上干燥，然后浓缩。残留物被溶解在醚中，滤掉不溶物质，然后对滤液加以浓缩。所生成的残留物用甲醇进行再结晶，从而得到无色絮片体的目的化合物（0.83克），其熔点为153～154℃

对C₁₅H₁₂ClF₂NO₃进行分析（%），得计算值（实测值）为：C，54.98（55.03）;H，3.69（3.54）;N，4.27（4.28）

实施例4

乙基2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰）-3-乙氧基丙烯酸酯