[其他]新茚并噻唑衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及的是新茚并噻唑衍生物，它是具有优良抗溃疡效果的药物，本发明还涉及制备此衍生物的方法。

对于茚并噻唑衍生物来讲，制备2-氨基茚并噻唑衍生物的方法在美国化学会志72.3722(1956)和化学会志杂志2740，(1958)中已公开。另外，制备2-氨基酰基茚并噻唑的方法和它有可能作为治疗变态性疾病药物也已在日本专利申请公开公报号58-55474中公开。但是，本发明的茚并噻唑衍生物在以往的任何出版中既没有公开也没有提出过。另外，它是否存在互变异构体也完全是未知的，而且，茚并噻唑衍生物是否具有抗溃疡效果当然也是未知的。

消化道溃疡的药物治疗寻求的是抑制侵袭因素并增强保护因素。近年来，为了抑制侵袭因素，组胺H₂受体拮抗剂象甲腈咪呱、雷尼替丁或氟膜替啶(famotldine)作为治疗溃疡药物起着主要作用。然而，溃疡复发的问题并没有解决。另外，作为ATP酶抑制剂(或质子泵抑制剂)的奥米吡唑(omeprazole)能抑制酸分泌，并对内脏器官有高度选择性，可是，虽然它有稳定的长效作用，但是它也有副作用的问题。

作为保护因子的增强剂，已有许多药物都具有增强粘液膜抵抗力，促进粘液分泌，提高微循环，和促进前列腺素合成的作用。虽然这些药物的副作用很小因而可安全使用，但它们仍没有显示出是足够有效的。

本发明的目的是提供一新的茚并噻唑衍生物，它的互变异构体或它们的酸加成的盐，它们是没有副作用且具有优良抗溃疡效果的有效药物。

本发明的另一目的是提供了制备新茚并噻唑衍生物，它们的互变异构体或它们的酸加成的盐的方法。

新的茚并噻唑衍生物由下式表示

其中X和Y互相可相同或不同，它们分别是氢原子，卤原子，低级烷基或低级烷氧基；n是0到4的整数；R₁是氢原子，低级烷基，未取代的或取代的苯基；R₂是低级烷基，环烷基，低级烷氧基，未取代或取代的苯氧基，未取代或取代的苯基，链烯基，杂环基或环氨基，R₃是氢原子，低级烷基或酰基；R₂和R₃可结合在一起形成环氨基。

另外，互变异构体由下式表示

其中X，Y，n，R₁和R₂如上定义。

前面提到的式(Ia)和(Ib)化合物将在下面做更详细介绍。

卤原子系指氟，氯，溴或碘原子。低级烷基包括含1到6个碳原子的烷基，象甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基或正己基。

环烷基包括含3到7个碳原子的环烷基，象环丙基，环戊基，环己基或环庚基。

低级烷氧基包括含1到6个碳原子的烷氧基，象甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基或叔丁氧基。

取代苯基或取代苯氧基中的取代基包括卤原子，低级烷基(此基因可进一步含有单或双C_1-6烷氨基)，羟基，低级烷氧基或三氟甲基。

链烯基包括含3到6个碳原子的链烯基，象丙烯基，丁烯基或丁二烯基。

杂环基包括2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，2-噻唑基，2-噻唑啉基-2或2-噻唑烷基(2-thiazolidinyl)，这些基团中任何一个可用上面苯基或苯氧基的取代基来取代或不取代。

环氨基包括含氮原子或氧原子的5或6员环氨基，象啶子基，吡咯烷基，吗啉代，嗪基或2-甲基啶基。另外，环氧基可由下列基团取代：含1到4个碳原子的烷基(象甲基或乙基)，苯基-C_1-4烷基(象苄基)，含2到6个碳原子的烷酰基(象乙酰基或丙酰基)。

酰基包括含2到6个碳原子的烷酰基，象乙酰基，丙酰基，丁酰基或异丁酰基，苯甲酰基或三氟甲基羰基。

可供作药用的酸加成的盐，含有等量或2倍量的酸。适宜的酸有：无机酸，象盐酸，硫酸，硝酸或磷酸；有机酸象马来酸，富马酸，草酸，琥珀酸，丙二酸，乳酸或柠檬酸。

如果把前面提到的式(Ia)或(Ib)代表的化合物或它们的酸加成的盐来用作药物，则它们本身或用已知赋形剂做成的片剂，粉剂，胶囊剂或栓剂无论是口服还是非口服给药都可以是稳定的，做成注射液也一样稳定。适合的剂量是根据病人的症状，年龄、性别等等来决定。如果口服剂量是用来治疗胃溃疡，十二指肠溃疡或急性或慢性胃炎，那么一次服用前面提到的式(Ia)或(Ib)代表的化合物或它们的酸加成的盐的剂量为1-200毫克/公斤，一天服一次或三次。