[其他]人工胰岛素类似物

说明书

本发明是关于一种以皮下注射后立即产生作用为特征的新型人类胰岛素类似物，含有这种胰岛素类似物的胰岛素注射液和制备这种胰岛素类似物的方法。

在治疗糖尿病中，技术人员已提出许多种胰岛素配制品，其中一些是速效的，而另外一些或多或少有延迟作用。

在急症情况下，像高血糖昏迷，外科手术、怀孕期间和严重感染时可以使用速效胰岛素制剂。此外，每天多次注射速效胰岛素制剂可改进那些已表明是难以用长效胰岛素控制的糖尿病人的病情控制。

最近几年，对一个用胰岛素治疗方法产生了愈来愈大的兴趣，该方法研究了健康组织的β细胞中胰岛素的分泌，即，与餐食相联系地补充胰岛素，並维持一个基本的胰岛素水平。临床观察表明糖尿病患者借助于每天一次注射长效胰岛素以满足基本的需要，並在主餐之前补充注射少量的速效胰岛素就能够获得接近于正常的胰岛素和葡萄糖浓度。

在治疗既需要中效和长效胰岛素的推迟作用，又需要较强的起始效应的糖尿病患者时，还可以将速效胰岛素与中效和长效胰岛素混合使用。

最后，速效胰岛素可应用在连续的胰岛素输送系统中。

皮下注射速效胰岛素溶液，已观察到吸收时有一个初始延迟（Binder，Diabetes    Care    7.NO.2（1984），188-199），然而，当目标是严格的代谢控制时，这种由较慢开始作用引起的延迟吸收是不希望的。将速效胰岛素溶液与长效胰岛素制剂混合还会进一步使速效胰岛素的吸收速率降低。

因此，需要有一种皮下注射后较快发生作用的、並且改进与长效胰岛素制剂的混溶性的速效胰岛素溶液。

已知的速效胰岛素溶液的另一个缺点是在用于连续输注胰岛素的胰岛素溶液中，胰岛素有形成微纤维並从该溶液中沉淀出来的趋势，因而阻塞了机械部件和输送导管。

最后，还需要另一种治疗对正常胰岛素具有耐受性的病人用的胰岛素制剂。

本发明的目的是提供一种具有以下一种或多种改进特性的新型速效胰岛素溶液。

1）通过皮下注射或其他给药途径，能较快发生作用。

2）改进了与延迟胰岛素配制品的混溶性。

3）降低了在用于可植入的输送系统时产生微纤微的趋势。

4）适用于耐药性病人的治疗（对先前存在的抗体具有低的亲和性）。

用下文描述的新型可注射的人胰岛素类似物的水溶液可达到本发明的目的。

过去已介绍过大量的胰岛素类似物，Marki等人（Hoppe-Seyler′s    Z.Physiol.Chem，360（1979），1619-1632）介绍了人胰岛素类似物的合成，这些胰岛素类似物在A链的2，5，6，7，8和11位，和B链的5，7，13和16位中单氨基酸的取代上不同于人胰岛素。从而对颇感兴趣的胰岛素的结构与活性的关系有了深入了解。其他研究改进了胰岛素（B（22）-β（26））内主要受体的结合区域，以了解这种变异对受体结合活性的影响。然而，已知的人胰岛素类似物不能呈现出本发明人所要求的这些性质。

众所周知，硫酸盐化的胰岛素形成微纤维的趋势较低（Albisser等人，用于输注泵的胰岛素的理想特性，In：Gueriguian    J.L等人，eds.US    Pharmacopeial    Convention，Rockwille，Maryland，Pp.84-95）並呈现一种抵抗原性。然而硫酸盐化的胰岛素是一种至少有几种不同的、平均每个分子含有4.5个硫酸盐酯基团的胰岛素衍生物的非均匀混合物。此外，硫酸盐化的胰岛素具有一个低的胰岛素活性，大约是原来胰岛素活性的20%，与原胰岛素比较，硫酸盐化胰岛素的另一个缺点是它们不需要含有通过化学方法改进的氨基酸残基，即不是自然存在的氨基酸。

本发明的另一个目的是提供同类的胰岛素类似物，生物活性要高于硫酸盐胰岛素，最好只含有天然存在的氨基酸。

这里所用的“胰岛素类似物”意思是指一种具有与人胰岛素分子结构类似的化合物，包括在A（7）Cys和B（7）Cys之间、A（20）Cys和B（19）Cys之间含有二硫化物桥，在A（6）Cys和A（11）Cys之间含有一个内二硫化物桥，並具有胰岛素活性。

本发明基于一个意外的情况，就是在某些胰岛素类似物中至少有一个氨基酸残基已被天然存在的氨基酸基所取代，而呈现出令人希望的速效活性。