[其他]人工胰岛素类似物

权利要求书

1、速效的人胰岛素类似物，其特征在于它们具有这样的形式(式1)

其中X是人胰岛素的氨基酸残基或者是相同或不同的氨基酸残基取代基，其基本作用是使该分子在PH值为中性的时候，具有与人胰岛素相同或者更大的负电荷，但须在胰岛素分子的相应位置上，至少要有一个X与人胰岛素的氨基酸残基不同，並且在A(8)位上的X是His，或Phe；在A(21)位上的X为Asp，在B(5)位上的X为Ala，在B(9)位上的X为Leu，在B(10)位上的X为Asu或Leu，在B(12)位上的X为Asn或者在B(26)位上的X为Ala，此外，其余的X中至少有一个X不同于胰岛素分子相应位置上的人胰岛素的氨基酸残基，并且还须有一个或多个氨基酸残基可以从A和/或B链的N和/或C端上除去。

2、根据权利要求1的胰岛素类似物，其中的氨基酸残基取代基比胰岛素分子中相应位置上的人胰岛素氨基酸残基更加亲水。

3、根据权利要求1的人胰岛素类似物，其中大约少于7个的X不同于人胰岛素中相应位置的氨基酸残基。

4、根据权利要求1的人胰岛素类似物，其中的氨基酸取代基从Asp、Glu、Sen、Thr、His、Ile组成的组中选择。

5、根据权利要求1的人胰岛素类似物，其中的氨基酸残基取代基是Asp和/或Glu。

6、根据权利要求1的胰岛素类似物，其中在B（9），B（12）或B（27）位上的X至少有一个不同于人胰岛素分子中相应位置上的氨基酸残基。

7、根据权利要求1的人胰岛素类似物，其中B27位上的X为Glu，B12位上的X为Ile或Tyr，A21位上的X为Asp和B27位上的X为Glu，B9位上的X为Asp，A21位和B9位上的X为Asp而B27位上的X为Glu，A8位上的X为His，B9位上的X为Asp和B27位上的X为Glu，B10位上的X为Asp或B9位上的X是为Asp而B27位上的X是Glu，或B28位的X为Asp。

8、根据权利要求1的人胰岛素类似物，其特征在于在B链和N末端缺少直至4个氨基酸残基和/或在B链的C末端缺少直至5个氨基酸残基。

9、根据权利要求9的人胰岛素类似物，其特征在于它们缺少B（1）-氨基酸残基和/或B（30）氨基酸残基。

10、一种制备权利要求1的人胰岛素的方法其中的酵母株包含一种可复制的表达载体，该载体含有一个具有胰岛素类似物前体编码的DNA序列，将该酵母株在一个稳定的营养培养基中培养，从培养介质中回收此前体，然后在试管内通过酶和化学变换转变成新的胰岛素类似物。

11、制备权利要求1的人胰岛素类似物的一种方法，其中生物合成的凝胶体为通式Ⅱ

其中Qn为具有n个天然存在的氨基酸残基的肽链，R为Lys或Arg，n为从0到33的一个整数，m为0或者1，而X与前面规定的一样，但以该肽链-Qn-R-不含有二个邻接的基本氨基酸残基为条件，该生物合成前体在胰蛋白酶或者胰蛋白酶衍生物存在下，与L-苏氨酸酯反应，然后用已知的方法将所得的人胰岛素类似物的苏氨酸酯转变成人胰岛素类似物。

12、一个生产权利要求1的人胰岛素类似物的方法，其中生物合成前体的通式为Ⅲ

其中S和T各为Lys或Arg，X为前面规定的一样，该生物合成前体在水溶液中与肽和羧肽酶反应，然后从该反应混合物中回收人胰岛素类似物。

13、一个制备权利要求1的人胰岛素类似物的方法，其中含有所需的氨基酸取代基的胰岛素类似物是根据已知方法化学合成的，或者根据已知的方法化学合成含有所需的氨基酸取代基的A链和B链，然后建立二硫桥，把该修饰过的A链和B链，在A（7）Cys和B（7）Cys之间，与A（20）Cys和B（19）Cys之间，A链内的A（6）Cys和A（11）Cys之间连接起来。

14、具有胰岛素活性的注射液，其特征在于它们含有权利要求1的人胰岛素类似物或最好在PH中性时在亲水溶液中它的药学上可接受的盐。