[其他]二氢吡啶类的制备方法

说明书

本发明系关于一类二氢吡啶衍生物。它们具有扩张血管的作用。

有机硝酸盐如三硝酸甘油酯（硝化甘油），已用作血管扩张药多年了，尤其在治疗心绞痛病方面。虽然如硝化甘油等药可用于治疗心绞痛的病痛，但它们有时会增加心率，而且一般它们的生物半衰期和作用时间都短。

本发明提供一些二氢吡啶类衍生物，它们是周围和大脑血管的扩张剂，且具有心动缓慢的作用。具有这些综合作用的化合物用于治疗如心绞痛和中风疾病时可消除和减小任何心动过速的反射。

美国专利说明4，393，070和4，442，112号对二氢吡啶类衍生物进行了描述。

本发明发现，具有结构式（Ⅰ）的化合物及其药物上可接受的酸加合盐都可用作血管扩张剂。

其中：

R₁是氢，C₁-C₄烷基，或

每一R₂独立代表氢、甲基或氨基;

每一R₃独立代表氢、-COR₇、-CO₂R₇，或-S（O）_nR₇;

R₄是氢、甲基、甲氧基、卤素、硝基或氨基;

R₅是氢、甲基、甲氧基、卤素或C₁-C₄烷硫基;

R₆是氢、卤素、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或硝基;

m是0，1，2，3或4;

Z是O，S或NH;

A₁，A₂，A₃和A₄中，有三个或四个是CH，如果有任何剩下的A₁，A₂，A₃或A₄，则是N;

R₇是-alk-（Y-alk-）_tR₈，烯丙基、炔丙基、C₃-C₆环烷基、苯基或被一到三个下述基团取代的苯基，即：C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基、硝基，或卤素。

每个“alk”是从C₁-C₆脂肪烃得到的二价有机残基;

Y是-O-、-NH-，或一个键;

t是0或1;

R₈是氢、苯基、吡啶基、-CN，或-NR₉R₁₀;

n是0、1或2;和

R₉和R₁₀独立地表示C₁-C₃烷基或苄基，或与它们所连着的氮原子在一起形成吡啶烷基、哌啶子基或高哌啶环。

由于它们有扩张血管作用，上面结构式的化合物可用于治疗和预防哺乳动物的心绞痛和中风。

本发明还提供其中含有结构式（Ⅰ）化合物，或其药物上可接受的盐，并配入一种或多种药物上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物制剂。本发明提供的制剂可用于治疗需要扩张血管的哺乳动物，例如患着或易患心绞痛或中风病者。

结构式（Ⅰ）的化合物，除了其中A₁，A₂，A₃和A₄都是CH，R₁、R₄、和R₅是氢，R₂都是甲基，R₃都是CO₂C₂H₅，Z是NH或S者外，都是新的。是本发明提供的另一方面。

下面是有关整个本发明中所用各种术语的定义：

术语“C₁-C₄烷基”系指1-4碳原子直链和支链脂肪基团，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。术语“C₁-C₄烷基”定义中包含了对术语“C₁-C₃烷基”的规定。