[其他]头孢-3-烯-4-羧酸衍生物

说明书

本发明涉及到新的头孢-3-烯-4-羧酸（ceph-3-em-4-Carboxylic    acid）衍生物，及其制备方法和含有该物质的药物组合物。

本发明一方面提供了新的7-（3-氯-异噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供了制备7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸及其药物学上可接受的盐的方法，此方法包括：

（a）将具有结构式（Ⅱ）

的3-氯-异噁唑-乙酸或其活性衍生物与具有结构式（Ⅲ）

的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸反应，再用已知的方法从反应混合物中分离得到结构式为（Ⅰ）

的7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，如果需要的话，可以采用已知的方法将其转化为它的药物学上可接受的盐，再通过已知的方法分离出该盐，或者：

（b）将具有结构式（Ⅳ）

的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇与7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-头孢孢子酸〔7-（3-chloro-isoxazole-5-yl）-acetamido-cephalosporanic    acid〕反应，然后用已知的方法分离得到结构式为（Ⅰ）的7-（3-氯-异噁唑-5-基）乙酰氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸，根据需要还可采用已知的方法将其转化成它的药物学上可接受的盐，再通过已知的方法从反应混合物中分离出该盐。

按照本发明的制备方法（a），将具有结构式（Ⅱ）的3-氯-异噁唑乙酸或其活性衍生物与具有结构式（Ⅲ）的7-氨基-3-（1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基）-硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸反应。该反应可以在溶剂，最好是在含水丙酮介质或与水不相混溶的有机溶剂中进行。该反应在搅拌下进行，反应时间一般为30分钟到小时。

按照本发明的制备方法（b），将具有结构式（Ⅳ）的1-甲基-1H-1，2，3，4-四唑-5-基-硫醇与7-（3-氯-异噁唑-5-基）-乙酰氨基-头孢孢子酸反应。

该反应可以在溶剂中进行，该溶剂最好是水和丙酮的混合物，其反应温度为30～90℃，最好是60℃与65℃之间，pH值范围为4.5～6.0。反应时间一般为2至10小时。

在半合成β-内酰胺衍生物的技术领域内，为了制备具有广的或专门的抗菌谱的化合物，进行了大量的实验。一类值得注意的这种化合物包含取代的或未取代的异噁唑基，它们分别通过乙酰氨基连结到6-氨基-青霉素酸上的第6位碳原子上和7-氨基-头孢孢子酸（7-amino-cephalosporanic    acid）的第7位碳原子上。这组合物中的几个显示显著的抗菌作用。

已经知道一些成为有效药物的化合物，它们在青霉素基团的第6位上含有一个被取代的异噁唑-4-基-乙酰氨基团。这种类型的化合物公开于美国专利No2，996，501和No3，239，507及法国专利NoBSM    No6432上。

在美国专利No4，394，504上公开了青霉素和头孢菌素的衍生物，这些衍生物除含有3-氨基-异噁唑-5-基-乙酰氨基基团外，在异噁唑环的α-位上还有一个烷氧基-亚氨基基团。在上述美国专利中公开的这些化合物具有很重要的抗葡萄球菌属细菌的活性。

在DOSNo2，155，081中，记载了含有（3-取代苯基）-异噁唑-5-基-乙酰氨基基团的青霉素和头孢菌素的衍生物。但没有任何实际公开并试验过的这种苯基异噁唑衍生物对于所用的实验微生物具有重要的抗菌效果。

在DOSNo2，409，949中公开了另一些异噁唑-5-基-乙酰氨基衍生物。但这些衍生物的异噁唑环在苯基取代基的位置上连结了其它的取代基。

对记载于上述DOS上的一部分化合物的治疗作用及药理作用进行了测定。但这些试验分子对所用的试验微生物没有显示出任何突出的抗菌活性。

还给出了某些化合物的MIC（最小抑菌浓度）值，但是这些值还没有达到作为药物中活性组分所必须达到的活性值。