[其他]吡啶酮羧酸衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及分子式（Ⅰ）吡啶酮羧酸的组成和它们的新用途及其制备方法。

在式（Ⅰ）中，R是氢或低级烷基，R¹是低级烷基、环烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R¹为R²是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是或1。

上述“低级烷基”是指具有1-3个碳原子的烷基，如甲基、乙基和异丙基;“环烷基”是指具有3-5个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环戊基;“卤原子”是指氟、氯、溴、碘，尤其是氟、氯、溴;“卤烷基”是指上述的低级烷基用上述的卤原子所取代，如氟乙基、氯乙基、二氟甲基;“烷氧羰基”是指具有1-6个碳原子的低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或芳基烷氧羰基，如苄氧羰基;“酰基”是指具有1-5个碳原子的低级烷碳酰基或具有7-12个碳原子的芳碳酰基或芳烷碳酰基，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。

化合物式（Ⅰ）由于在吡啶环3位和4位的取代基取代位置不同及在7位的取代而产生几何异构体（顺式与反式异构体）和它们的光学异构体。但是所有的异构体及它们的混合物均能很方便地用单一的分子式来表示，因此本发明的范围不限于异构体或它们的混合物其中之一个。

自从在1963年就介绍了啶酮酸用于治疗革兰氏阴性菌引起的尿道感染，进一步的工作是致力于发展吡啶酮羧酸的类似物。

近来，值得注意的是一些药物不仅有抗革兰氏阳性菌的活性，还有抗革兰氏阴性菌的活性，（如norfloxacin）但是它们的抗革兰氏阳性菌的活性相当小于抗革兰氏阴性菌。

最近，有关强的抗革兰氏阳性菌的活性的药物被发现了（如CI-934），但是与前面所述的化合物（如norfloxacin，ciprofloxacin）相比显示了弱的抗革兰氏阴性菌的活性。

由于研究之缘，本发明者意外地发现了式（Ⅰ）表示的吡啶酮羧酸新的衍生物具有强的潜在的抗革兰氏阳性菌活性，与以前的类似物比较并没有减少抗革兰氏阴性菌活性，因此能较多的用于商业制备，调查药物在体外和体内的抗革兰氏阴性菌及抗革兰氏阳性菌的活性。

此外，本发明的化合物具有极好的抗需氧菌和抗厌氧菌的活性。本发明的化合物在动物中口服时，它能分布到组织并很好地吸收。

本发明化合物由于毒性低并具有抗革兰氏阳性菌和抗革兰氏阴性菌的活性，可用作治疗人体、动物感染及植物病害的有价值试剂。

下式表明本发明化合物的制备方法：

上式中R是氢或低级烷基，R¹是低级烷基、环烷基或卤烷基，Y是氢或卤原子，或Y和R¹为，X是卤原子，R²是氢、低级烷基、烷氧羰基或酰基，n是0或1。

将式Ⅱ表示的化合物与式（Ⅲ）化合物在氨存在下进行反应即合成本发明的化合物式（Ⅰ）。然而就化合物式（Ⅲ）来说，R²是氨基保护基，可以是烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基和酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基。式（Ⅰ′）用脱保护基的方法除去保护基就可以得到本发明的化合物，其R²是氢。此外，式（Ⅱ）化合物中R是低级烷基，与式（Ⅲ）化合物反应经酯水解成得到本发明的化合物，其中R氢。上述式（Ⅲ）化合物的反应可以选择在溶剂中加热进行，这些溶剂如水、乙醇、乙腈、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、六甲基磷酰三胺、吡啶、甲基吡啶或没有溶剂中进行。反应温度选择室温-200℃范围，最好是室温-160℃。比较详细地说，即上述反应式（Ⅱ）化合物与1-5倍摩尔的式（Ⅲ）化合物在前面提到的2-10倍体积的溶剂中于室温-160℃反应1至几小时。用脱酸剂如三乙胺、二氮二环碱和碳酸钾是需要的。此外，化合物（Ⅰ′）其中R是低级烷基可水解成相应的式（Ⅰ），该水解可以很容易地在如氢氧化钾或酸如硫酸于室温至溶剂在水中、水与醇的混合液体、水与醋酸的混合液体和其它等等中沸点温度下进行。

另外，式（Ⅰ）化合物可以用酸或硷处理转化成用于药物的铵盐或碳酸金属盐，这些酸可以是有机酸或无机酸如：盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲磺酸、草酸、乳酸。上述的碳酸金属盐可以是如钠、钾、钙、铝、铈、铬、钴、铜、铁、锌、铂和银盐。

化合物式（Ⅰ）的水合物及它们的盐可以以药物制备转化形式来制成药，如片剂、胶囊、粉末、软膏、栓剂、注射剂或眼药水，适用于口服的、肠道的、非肠道的或局部给药。

下面的例子将进一步说明本发明，但是并不限止本发明。

参考实例1